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    2010年执业西药师药剂学辅导:固体分散体
    作者:培训吧 来源:my8848.com 更新日期:2009-11-24

      固体分散体(solid dispersion,亦称固体分散物)通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性材料中,或分散在难溶性、肠溶性材料中的固体分散在固体中的状态。
      固体分散技术是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下,达到不同要求的用药目的:如增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,提高药物生物利用度;延缓或控制药物释放;控制药物在小肠特定部位释放;利用载体的包蔽作用,增加药物稳定性;掩盖药物的不良臭味和刺激性;使液体药物固体化。
      由于难溶性药物的生物利用度较低,药物的吸收速率常取决于其溶出速率,而药物的溶出速率与药物粒子的表面积、溶解度等有关。因此,常采用微粉化和固体分散技术来增加药物的表面积,增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,提高生物利用度。
      一、固体分散体的载体材料
      固体分散体的载体材料应具有下列要求:无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的药效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三大类。几种载体材料可联合应用,以达到速释与缓释效果。
      1.水溶性载体材料
      (1)聚乙二醇类。一般选用分子量1000~20000的PEG类作固体分散体的载体材料,最常用的是PEG4000或PEG6000,它们的熔点低(50~63℃),毒性较小,能够显着增加药物的溶出速率,提高药物的生物利用度。油类药物宜采用分子量更高的PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。另外S-40可使某些在PEG6000中溶解不良的药物明显增加溶解度,提高溶出速率和生物利用度。
      (2)聚维酮类。易溶于水、乙醇和氯仿,但成品对湿的稳定性较差,贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。由于熔点高(150℃变色),宜采用溶剂法(共沉淀法)制备固体分散体,不宜用熔融法,PVP共沉淀法主要使药物形成非结晶性无定形物。PVP的平均分子量愈小,形成的共沉淀物溶出速率愈高。
      (3)表面活性剂类。大多采用聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。常用的有poloxamer188,为白色蜡状固体或片状固体,能溶于水,采用熔融法或溶剂法制备的固体分散体,其增加药物溶出的作用明显大于PEG类载体。
      (4)尿素。极易溶解于水,稳定性好。由于本品具有利尿和抑菌作用,主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体,如氢氯噻嗪。
      (5)有机酸类。该类载体材料的分子量较小,易溶于水而不溶于有机溶剂。如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及去氧胆酸等载体,多形成低共熔混合物。本类载体不适于对酸敏感的药物。
      (6)糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体。常用作载体的糖类有:右旋糖酐、半乳糖、葡萄糖和蔗糖等;醇类有:甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强,毒性小,适用于剂量小、熔点高的药物。此外,糖类多与PEG类聚合物联合使用。
      2.水不溶性载体材料
      (1)纤维素类。常用的如乙基纤维素(EC),能溶于乙醇、丙酮等有机溶剂,载药量大、稳定性好、不易老化。应用于缓释固体分散体,常采用溶剂蒸发法制备。以EC为载体的固体分散体中加入HPC、PVP、PEG等水溶性聚合物作致孔剂或表面活性剂如十二烷基硫酸钠等,可调节释药速率。
      (2)脂质类。常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油脂、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料,可采用熔融法制备缓释固体分散体。亦可加入表面活性剂、乳糖、HPMC和PVP等水溶性物质,增加载体中药物释放孔道,调节释药速率。
      (3)聚丙烯酸树脂类。作难溶性载体材料的有含季铵基的聚丙稀酸树脂如Eudragit E、Eudragit RL和Eudragit RS等。此类聚丙稀酸树脂在胃液中溶胀,在小肠液中不溶,但不被吸收,广泛用于制备缓释固体分散体。这类固体分散体可用溶剂蒸发共沉淀法制备。有时为了调节释放速率,可适当加入水溶性载体材料如HPMC、PVP 、HPC或PEG等。

      3.肠溶性载体材料
      (1)纤维素醚酯类。常用的有羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP),羧甲乙纤维素(CMEC)等,可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收的固体分散体,亦可作为结肠定位给药固体分散体的载体。一般将药物及肠溶性材料溶于有机溶剂中,然后将此溶液喷雾于惰性辅料表面,可在其表面形成固体分散体。
      (2)聚丙烯酸树脂类。常用Eudragit L和Eudragit S等,宜采用溶剂法制备固体分散体,有时两者联合使用。
      二、常用制备方法
      根据药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等,决定采用何种固体分散技术。
      1.熔融法
      将药物与载体材料混匀,加热至熔融,在剧烈搅拌下,骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物。为缩短加热时间,也可将载体材料先加热熔融后,再加入已粉碎的药物。本法的关键在于迅速冷却。熔融法制备固体分散体的制剂,可直接制成滴丸剂。本法简便,适用于对热稳定的药物,适用于熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料,如PEG类、枸橼酸、糖类等。
      2.溶剂法
      溶剂法也称共沉淀法或共蒸发法。将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中,蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出,可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体,经干燥即得。常用的有机溶剂有无水乙醇、95%乙醇、丙酮和氯仿等。本法可避免高热,适用于对热不稳定或易挥发的药物。也可将药物和载体溶于有机溶剂中,然后喷雾干燥。宜选用的载体材料,如PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等。
      3.溶剂-熔融法
      将药物先溶于适当溶剂中,将此溶液直接加入已熔融的载体中搅拌均匀,按熔融法固化即得。本方法适用于某些液体药物,如鱼肝油、维生素A、D、E等,也可用于受热稳定性差的固体药物。因本法受热时间短,仅限于小剂量在50mg以下的药物,否则难以形成脆而易碎的固体。
      4.研磨法
      将药物与较大比例的载体材料混合后,强力持久地研磨一定时间,不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度,或使药物与载体材料以氢键相结合,形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。
      5.溶剂-喷雾干燥法
      将药物与载体材料共溶于溶剂中,然后喷雾或冷冻干燥,除尽溶剂即得。溶剂-喷雾干燥法可连续生产,溶剂常用C1~C4的低级醇或其混合物。而溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物如酮洛芬、红霉素、双香豆素。常用的载体材料为PVP类、PEG类、β-CYD、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙稀酸树脂类等。


     
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