第七节 混悬剂

　　一、概述

　　1.定义：混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。药物微粒一般为0.5～10μm，混悬剂为热力学不稳定体系。在药剂学中许多制剂以混悬剂的形式存在。

　　2.制成混悬剂的条件

　　(1)供临床使用药物的剂量超过了药物的溶解度;

　　(2)两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出;

　　(3)为了达到缓释的目的;

　　(4)毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。

　　经典真题

　　不宜制成混悬剂的药物是

　　A.毒药或剂量小的药物

　　B.难溶性药物

　　C.需产生长效作用的药物

　　D.为提高在水溶液中稳定性的药物

　　E.味道不适、难于吞服的口服药物

　　答案：A

　　3.混悬剂的质量要求

　　(1)药物化学性质稳定;

　　(2)混悬剂中微粒大小符合制剂要求;

　　(3)粒子的沉降速度应很慢，具有良好的再分散性;

　　(4)有一定的黏度;

　　(5)外用混悬剂应容易涂布。

　　二、物理稳定性

　　(一)混悬粒子的沉降速度

　　微粒的沉降速度可用Stokes公式来描述，即：

　　V= 2r 2(ρ1-ρ2)g/9η

　　式中V：沉降速度;γ：微粒半径;ρ1 ρ2 ：微粒与介质密度;η：介质粘度;g ：重力加速度。

　　影响因素：

　　1.微粒半径 γ↓沉降速度V↓稳定性↑反之则稳定性↓

　　2.密度差(ρ1-ρ2)↓沉降速度V↓稳定性↑

　　3.介质粘度 η↓ 沉降速度V↑ 稳定性↓

　　4.重力加速度g↑(离心)沉降速度V↑ 稳定性↓(分离用)

　　经典真题

　　根据Stokes定律，混悬微粒沉降速度与下列哪一个因素成正比

　　A.混悬微粒的半径

　　B.混悬微粒的粒度

　　C.混悬微粒的半径平方

　　D.混悬微粒的粉碎度

　　E.混悬微粒的直径

　　答案：C[NextPage]

　　关于Stokes公式的错误表述是

　　A.V与r成正比

　　B.V与(ρl—ρ2)成正比

　　C.V与g成正比

　　D.V与η成反比

　　E.V指沉降速度

　　答案：A

　　(二)微粒的荷电与水化

　　混悬剂微粒具有与胶体微粒相似的性质，即有双电层结构与ζ电位，微粒双电层与ζ电位的存在是其稳定的主要因素，其次双电层中离子由于水化而形成的水化膜对混悬剂的稳定起一定作用。

　　(三)絮凝与反絮凝

　　1.絮凝

　　在混悬剂中加适量电解质可降低微粒双电层的ζ电位，使带有相同电荷的微粒间排斥力下降，ζ电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒，形成疏松的絮状聚集体，该絮状聚合体具有很好的再分散性，是混悬剂的最佳状态，形成絮状聚集体的过程称为絮凝过程，加入的电解质为絮凝剂。调节混悬剂达到最佳状态，一般应控制絮凝剂用量能使ζ电位在20～25mV范围内，恰好达到疏松的絮凝状态。混悬剂处于絮凝状态的特点：沉降速度快、有明显的沉降面、沉降体积大、经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。常用的絮凝剂有：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐等

　　2.反絮凝

　　使混悬剂的絮凝状态变为非絮凝状态的过程为反絮凝。加入的电解质为反絮凝剂。

　　(四)结晶增大与转型

　　1. 微粒长大 对难溶性药物,当药物微粒小于0.1μm时,药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度.在动态的溶解平衡中，小微粒不断减少，大微粒逐渐增大。

　　2晶型转化 混悬剂放置过程中存在着溶解和析出两个过程,会有晶型转化.

　　在制备混悬剂时,要尽可能保持粒子均匀度。

　　(五)分散相的浓度和温度

　　分散相的浓度增大，稳定性降低。温度变化影响药物的溶解度与溶解速度同时影响微粒的沉降速度、沉降体积，使稳定性下降。

　　三、混悬剂的制备方法

　　(一)分散法

　　将粗颗粒的药物粉碎成混悬剂粒度要求的分散程度，再分散于介质中制成。分散法与药物的亲水性密切相关。常采用;

　　加液研磨法：药：液=1：0.4～0.6、

　　药物质重者应采用“水飞法”等

　　(二)凝聚法

　　1)物理凝聚法：微粒结晶法(例：混悬型醋酸可的松滴眼液)

　　2)化学凝聚法：生成不溶性化合物，稀反应液，快速搅拌得微粒

　　四、混悬剂的稳定剂

　　(一)助悬剂

　　助悬剂：指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂加入目的：

　　1.增加介质粘度降低微粒沉降速度

　　2.助悬剂大分子吸附在粒子周围形成机械或电屏障防止微粒聚集及晶型转化

　　常用助悬剂：

　　(1)低分子助悬剂：甘油、糖浆等

　　(2)高分子助悬剂

　　1)天然高分子：阿拉伯胶、西黄耆胶、海藻酸钠等

　　2)合成半合成高分子：MC、CMC-Na、HPMC等

　　(3)硅皂土

　　(4)触变胶：加入触变胶使混悬剂具有触变性，这种混悬剂使用时用力振摇，混悬剂由凝胶状(不流动)变为溶胶状(流动)。不用时静置状态下为凝胶状，可降低粒子的沉降速度使混悬剂稳定。

　　【经典真题】

　　下列哪种物质不能作混悬剂的助悬剂

　　A.西黄耆胶

　　B.海藻酸钠

　　C.硬脂酸钠

　　D.羧甲基纤维素钠

　　E.硅皂土

　　答案：C

　　(二)润湿剂

　　指能增加疏水性药物微粒对水润湿性的附加剂。润湿剂选择是否适当对混悬剂的制备，质量控制等关系很大。

　　常用润湿剂：吐温80、苄泽、卖泽、磷脂、泊洛沙姆等

　　表面活性剂的HLB值7～11，溶解度适当

　　(三)絮凝剂与反絮凝剂

　　絮凝剂是使混悬剂产生絮凝作用的附加剂，而产生反絮凝作用的附加剂为反絮凝剂。

　　【经典真题】

　　A.助悬剂

　　B.稳定剂

　　C.润湿剂

　　D.反絮凝剂

　　E.絮凝剂

　　1.在混悬液中起润湿、助悬、絮凝或反絮凝剂作用的附加剂 B

　　2.使微粒表面由固一气二相结合状态转成固﹣液二相结合状态的附加剂 C

　　3.使微粒Zata电位增加的电解质D

　　4.增加分散介质黏度的附加剂A

　　5.使微粒Zata电位减少的电解质E [NextPage]

　　五、质量评价

　　(一)微粒大小的测定

　　常用方法：显微镜法、库尔特法

　　(二)沉降容积比的测定

　　沉降容积比：指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比

　　即：F = Vu/V0 =Hu/ H0

　　H0：沉降前(均匀混悬剂高度)

　　Hu：静置一定时间后沉降物高度

　　F↑ 稳定性↑; F范围：1-0之间

　　(三)絮凝度的测定

　　絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数：

　　β= F/F∞ = Vu/V∞

　　F：絮凝混悬剂的沉降比;F∞：去絮凝混悬剂的沉降比

　　β：表示由絮凝所引起的沉降物体积的增加程度，称为絮凝度。

　　β↑：絮凝效果好，常用来评价絮凝剂的絮凝效果

　　(四)再分散试验：将混悬剂置于100ml量筒内，以20r/min的速度转动一定时间，量筒底部的沉降物能重新均匀分散，说明再分散性好。

　　(五)流变学测定

　　塑性或假塑性流体，能有效的降低微粒的沉降速度。

　　经典真题

　　下列质量评价方法中，哪一种方法不能用于对混悬剂的评价

　　A.再分散试验

　　B.微粒大小的测定

　　C.沉降容积比的测定

　　D.絮凝度的测定

　　E浊度的测定

　　答案：E

　　第八节 其他液体药剂及包装与贮存

　　一、内服液体制剂

　　合剂系指以水为溶剂含有一种或一种以上药物成分的内服液体制剂(滴剂除外)。在临床上除滴剂外所有的内服液体制剂都属于合剂。合剂可以是溶液型、混悬型、乳剂型的液体制剂。如小儿止咳合剂、水合氯醛合剂、复方甘草合剂等。

　　口服液目前应用得较多，《中国药典》2005年版二部也收载了多种口服液。口服液主要是以水为溶剂，少数口服液中含有一定量的乙醇。

　　二、外用液体制剂

　　(一)洗剂

　　系指专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂。洗剂一般轻轻涂于皮肤或用纱布蘸取敷于皮肤上应用。如水杨酸升汞洗剂、复方硫磺洗剂等。洗剂可为溶液型、混悬型、乳剂型液体制剂，其中混悬剂为多。

　　(二)搽剂

　　系指专供揉搽皮肤表面用的液体制剂。用乙醇和油作分散剂。搽剂可为溶液型、混悬型、乳剂型液体制剂。如复方地塞米松搽剂。

　　(三)滴耳剂

　　指滴入耳腔内的液体制剂。以水、乙醇、甘油为溶剂。

　　(四)滴鼻剂

　　系指专供滴入鼻腔内使用的液体制剂。以水、丙二醇、液体石蜡、植物油为溶剂，多制成溶液剂，但也有制成混悬剂、乳剂使用的。如复方强的松龙滴鼻剂，盐酸麻黄碱滴鼻剂等。

　　(五)含漱剂

　　(六)滴牙剂

　　(七)灌肠剂

　　1.泻下灌肠剂;2.含药灌肠剂;3.营养灌肠剂

　　(八)灌洗剂清洗阴道、尿道的液体制剂

　　(九)涂剂用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤、口腔或喉部粘膜的液体制剂

　　例：【经典真题】

　　A.洗剂

　　B.搽剂

　　C.含漱剂

　　D.灌洗剂

　　E.涂剂

　　1.用于清洗阴道、尿道的液体制剂是

　　2.用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔黏膜的液体制剂是

　　3.专供涂抹、敷于皮肤外用液体制剂是

　　4.专供揉搽皮肤表面用的液体制剂是

　　答案：D、E、A、B

　　第九节 液体制剂的包装与贮存

　　包装瓶上的标签设计：内服为白底兰字或黑字，外用为白底红字或黄字，大批量生产的液体制剂可特殊设计专用标签。