三、固体药物制剂的稳定性

　　(一) 固体药物制剂稳定性的一般特点

　　1.一般属于多相反应(气、液、固)在不同相间发生不同类型的反应。

　　2.降解速度慢，要求分析方法精确

　　3.降解反应一般始于固体表面，造成表里变化不均一

　　4.固体制剂的均匀性较液体差

　　5.药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象

　　固体制剂稳定性的一般性特点不包括

　　A.固体药物的降解速度一般较缓慢

　　B.固体制剂的均匀性较液体差

　　C.一般属于多相体系的反应，常发生几种类型的反应

　　D.固体制剂整体发生降解

　　E.药物的固体剂型在降解反应常出现平衡现象

　　D

　　(二)固体制剂稳定性的影响因素

　　1.固体制剂的晶型变化与稳定性的关系

　　(1)同一药物有不同的晶型，不同晶型其许多理化性质不同

　　(2)制剂的制备过程会带来晶型的改变

　　2.固体药物制剂的吸湿

　　(1)微量的水分均可加速药物的降解

　　(2)药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等

　　(3)应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH以下，包装应注意防湿

　　3.固体制剂间的相互作用

　　四、药物稳定性试验内容与方法

　　稳定性试验的基本要求是：

　　1.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行;

　　2.供试品应是一定规模生产的，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应与大生产一致;

　　3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致;

　　4.加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致;

　　5.研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

　　(一)影响因素试验(强光、高温、高湿)

　　为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。

　　高温试验 60℃放置10天，于第五、十天检测

　　高湿度试验 25℃分别于相对湿度(75±5)%及(90±5)%放置10天，于第五、十天检测

　　强光照射试验 于照度(4500±500)lx放置10天，于第五、十天检测

　　(二)加速试验(一般为40℃、RH为75%、放置6个月)

　　预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。

　　原料药和制剂需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装，在温度(40±2)℃，相对湿度(75±5)%的条件下放置6个月。每一个月取样一次，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于新药申报生产。[NextPage]

　　(三)长期试验(室温留样考查，三年)。

　　为制定药物有效期提供依据。

　　供试品3批，按市售包装，在温度(25±5)℃，相对湿度(60±10)%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，6个月数据可用于新药申报临床研究，12个月数据可用于新药申报生产

　　(四)经典恒温法(药物的降解速度与温度的关系)

　　方法依据：Arrhenius公式:

　　k=Ae-E/RTk：药物降解速率常数

　　lnk=-E/RT+lnA 　 　E ：降解反应活化能

　　由此可求药物于不同温度下的半衰期：t1/2=0.693/k ;有效期：t0.9=0.1054/k。

　　一般药物稳定性试验方法中影响因素的考查包括

　　A·60℃或40℃高温试验

　　B.25℃下相对湿度(75±5)%高湿试验

　　C·25℃下相对湿度(90±5)%高湿试验

　　D.(4500+500)1x的强光照射试验

　　E.以上均包括

　　答案E

　　【经典真题】

　　药物稳定性加速试验法是

　　A.温度加速试验法

　　B.湿度加速试验法

　　C.空气干热试验法

　　D.光加速试验法

　　E.隔绝空气试验法

　　答案：ABD

　　第十一章 微型胶囊、 包合物和固体分散物

　　第一节 微型胶囊

　　一 概述

　　概念：将固态或液态药物(称为囊心物)包裹在天然的或合成的高分子材料(称为囊材)中而形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊。其直径为1～5000um。

　　特点：①提高药物的稳定性;②掩盖药物的不良嗅味;③防止药物在胃肠道内失活;④缓释或控释放;⑤使液态药物固态化;⑥减少药物的配伍变化;⑦使药物浓集于靶区

　　【经典真题】

　　药物微囊化的特点不包括

　　A.可改善制剂外观

　　B.可提高药物稳定性

　　C.可掩盖药物不良臭味

　　D.可达到控制药物释放的目的

　　E.可减少药物的配伍变化

　　A

　　二、常用囊材

　　分为三大类：

　　1.天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质。

　　2.半合成高分子囊材：CMC-Na、CAP、EC、MC。

　　3.合成高分子囊材：

　　1)非生物降解囊材：聚酰胺，硅橡胶等。

　　2)可生物降解囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)等。

　　【经典真题】

　　属于天然高分子微囊囊材的有

　　A.乙基纤维素

　　B.明胶

　　C.阿拉伯胶

　　D.聚乳酸

　　E.壳聚糖

　　答案：BCE

　　A.聚乳酸

　　B.硅橡胶

　　C.卡波姆

　　D.明胶一阿拉伯胶

　　E.醋酸纤维素

　　常用的非生物降解型植入剂材料是

　　水不溶性包衣材料是

　　人工合成的可生物降解的微囊材料是

　　答案：B、E、A