三、微囊化方法

　　微囊制备方法分为：物理化学法、物理机械法、化学法。

　　1.物理化学法

　　1)单凝聚法

　　原理：作为凝聚剂的强亲水性电解质或非电解质破坏明胶分子的溶剂化，使明胶的溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊，最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液做交联剂使囊壁固化。凝聚过程具有可逆性，加水后可产生解凝聚。本方法适用于脂类或脂溶性药物的微囊化。

　　2)复凝聚法

　　原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料(如明胶与阿拉伯胶)作囊材，在一定条件下，带相反电荷的高分子相互结合，形成复合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液使囊壁交联固化。

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　　【经典真题】

　　1.以明胶为囊材用单凝聚法制备微囊时，常用的固化剂是

　　A.甲醛

　　B.硫酸钠

　　C.乙醇

　　D.丙酮

　　E.氯化钠

　　答案：A

　　2.可用于复凝聚法制备微囊的材料是

　　A.阿拉伯胶﹣琼脂

　　B.西黄耆胶﹣阿拉伯胶

　　C.阿拉伯胶﹣明胶

　　D.西黄耆胶﹣果胶

　　E.阿拉伯胶﹣羧甲基纤维素钠

　　答案：C

　　3)除以上两个方法外还有：溶剂-非溶剂法，改变温度法，液中干燥法。

　　2.物理机械法

　　将固体或液体药物在气相中进行微囊化的方法。

　　具体有：喷雾干燥，空气悬浮，喷雾冻凝法等。

　　3.化学法

　　在溶液中单体或高分子通过聚合或缩合反应产生囊膜制成微囊的方法。

　　具体有：界面缩聚法，辐射交联法等。

　　【经典真题】

　　1.微囊化方法中属化学法的是

　　A.复凝聚法

　　B.溶剂﹣非溶剂法

　　C.辐射交联法

　　D.喷雾干燥法

　　E.A和B

　　答案：C

　　2.微囊的制备方法不包括

　　A.薄膜分散法

　　B.改变温度法

　　C.凝聚法

　　D.液中干燥法

　　E.界面缩聚法

　　答案：A

　　A.界面缩聚法

　　B.辐射交联法

　　C.喷雾干燥法

　　D.液中干燥法

　　E.单凝聚法

　　1.在一种高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材溶解度而凝聚成微囊的方法是 E

　　2.从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法是D

　　3.通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，生成微囊囊膜以制备微囊的方法是A

　　四、微囊中药物的释放

　　1.释放机理

　　1)透过囊壁扩散释药

　　2)囊壁溶解释药

　　3)囊壁降解释药

　　2.影响药物释放速率的因素

　　1)微囊粒径 ：在厚度相同的情况下，囊径越小释药越快。

　　2)囊壁的厚度：囊材相同时，囊壁越厚，释药越慢。

　　3)囊材的理化性质：孔隙率较小的囊材，释药较慢。常用几种材料形成的囊壁释药速度的比较：明胶>乙基纤维素>苯乙烯-马来酐共聚物>聚酰胺

　　4)药物的性质：在囊材等相同时，溶解度大的药物释药较快，药物在囊壁与水间的分配系数影响药物的释放速度，将药物制成溶解度小的衍生物，再囊化可使药物缓释。成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。

　　5)附加剂的性质：加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇等，可使药物缓释

　　6)工艺条件：成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。

　　7)pH值的影响：不同pH值对释药速度有影响。

　　8)离子强度的影响：在不同的释放介质中微囊的释药速度不同。

　　影响微囊中药物释放速度的因素包括

　　A.囊壁的厚度

　　B.微囊的粒径

　　C.药物的性质

　　D.微囊的载药量

　　E.囊壁的物理化学性质

　　答案：ABCE

　　A.聚酰胺

　　B.苯乙烯

　　C.巴西棕榈蜡

　　D.PVP

　　E.明胶

　　延缓微囊中药物释放的附加剂 C

　　释药速度快的微囊材料E

　　五、微囊的质量评价

　　1.微囊的粒径与囊形

　　(1)测定方法：常用光学或电子显微镜。

　　(2)标准：

　　1)符合药典中混悬剂标准(肌注)

　　2)符合药典中静脉注射标准(静脉靶向)

　　2.含量测定：常用溶媒提取法

　　3.药物载量与包封率|：粉末微囊仅测载药量

　　载药量 =(微囊内药量/微囊总质量)×100%

　　载药量 =[(微囊内药量/微囊内药量+介质中药量)]×100%

　　4.药物释放速度：根据剂型要求，按中国药典现行版进行[NextPage]

　　第二节 包合物

　　一、概述

　　包合物：指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中形成的独特形式的络合物。这种包合物由主分子与客分子组成，主分子一般具有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子微囊。包合物根据主体分子空穴几何形状分为管型、笼型、和层状包合物。

　　包合物能否形成与是否稳定，主要取决于主客体分子的立体结构和二者的极性。包合过程是物理过程，包和物的形成与稳定取决与二者间的范得华力，为非化学键力。包合技术在药剂学中研究和应用很广泛，有以下几点：

　　特点：药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性，增大药物的溶解度，影响药物的吸收和起效时间，防止挥发性药物成分的散失，掩盖药物的不良气味或味道，调节药物的释放速度，使液态药物粉末化，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。

　　【经典真题】

　　下列关于β﹣CD包合物优点的不正确表述是

　　A.增大药物的溶解度

　　B.提高药物的稳定性

　　C.使液态药物粉末化

　　D.使药物具靶向性

　　E.提高药物的生物利用度

　　答案：D

　　关于包合物的错误表述是

　　A.包合物是由主分子和客分子加合而成的分子囊

　　B.包合过程是物理过程而不是化学过程

　　C.药物被包合后，可提高稳定性

　　D.包合物具有靶向作用

　　E.包合物可提高药物的生物利用度

　　答案：D

　　环糊精包合物在药剂学中常用于

　　A.提高药物溶解度

　　B.液体药物粉末化

　　C.提高药物稳定性

　　D.制备靶向制剂

　　E.避免药物的首过效应

　　答案：ABC

　　二、包合材料

　　(一)环糊精(CD)

　　1.结构与性能：由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有α、β、γ环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖分子聚合而成。其中β-CD分子的空穴与一般药物分子大小相匹配，穴内具有疏水性，空穴外侧及洞口具有亲水性。

　　2.环糊精包合药物，对药物的一般要求是：

　　(1)无机药物不宜用环糊精包合;

　　(2)有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5，分子量在100-400之间，于水中溶解度小于10g/L,熔点低于250℃;

　　(3)非极性脂溶性药物易被包合，非解离型药物比解离型药物更易包合。

　　(4)一般环糊精与药物包合比为1：1。

　　(二)环糊精衍生物

　　1.水溶性β-CD衍生物：

　　(1)甲基衍生物、羟丙基衍生物、葡萄糖基衍生物

　　(2)G-β-CD 溶解度增大，可注射用。

　　2.疏水性β-CD衍生物：乙基-β-CD 可制缓释制剂。

　　【经典真题】

　　A.α﹣环糊精

　　B.β﹣环糊精

　　C.γ﹣环糊精

　　D.甲基﹣β﹣环糊精

　　E.乙基﹣β﹣环糊精

　　1.由6个葡萄糖分子构成的是A

　　2.被收载入《中国药典》的是B

　　3.亲水性环糊精是D

　　4.疏水性环糊精是E

　　三、常用包合方法

　　1.饱和溶液法;

　　2.研磨法;

　　3.喷雾干燥法;

　　4.冷冻干燥法。

　　四、包合物的验证

　　(一)相溶解度法(二)X-射线衍射法(三)热分析法

　　(四)红外光谱法(五)核磁共振谱法(六)荧光光谱法