第三节固体分散物

　　一、概述

　　(一)固体分散物的概念、分类与特点

　　1.固体分散物：也称固体分散体，是固体药物分散在固体载体中制成的高度分散体系。通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料或难溶性、肠溶性载体材料中形成固体分散物。固体分散物再制成各种剂型，换可直接制成滴丸。

　　2.特点：大大加速药物的溶出，提高药物的生物利用度，使之成为一种速效、高效的制剂;采用难溶性载体，可以达到缓释作用;采用肠溶性载体，可以控制药物仅在肠中释放。

　　利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解与氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性，也可使液态药物固体化;固体分散物存在的主要问题是不够稳定。

　　(二)固体分散物的速释与缓释原理

　　1.速释原理

　　(1)药物的分散状态：载体中药物以分子态、胶体状态、亚稳定态、微晶态与无定形存在于载体材料中，载体材料还可以防止已分散的药物再聚集而粗化。药物溶解溶出速度快，有利于药物的吸收。不同状态存在的药物溶出速度比较为：分子态>无定形>微晶态

　　(2)载体材料对药物溶出的促进作用

　　1)水溶性载体材料提高了药物的可润湿性

　　2)载体保证了药物的高度分散性(PEG)

　　3)载体材料对药物有抑晶性(PVP)

　　固体分散物的载体材料对药物溶出的促进作用包括

　　A.脂质类载体材料形成网状骨架结构

　　B.疏水性载体材料的黏度

　　C.水溶性载体材料提高了药物的可润湿性

　　D.载体材料保证了药物的高度分散性

　　E.载体材料对药物有抑晶性

　　答案：CDE

　　2.缓释原理

　　采用难溶性材料、脂质类制成的固体分散物具有缓释作用。

　　二、固体分散物的载体材料

　　(一)水溶性载体

　　1.高分子聚合物 ：PEG4000～6000PVPk15、PVPk30、PVPk90

　　2.表面活性剂：泊洛沙姆

　　3.有机酸类：枸橼酸、酒石酸等

　　4.糖(醇)类：右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等

　　(二)难溶性载体

　　1.纤维素：EC

　　2.含有季铵基的聚丙烯酸树脂(E、RL、RS等)

　　3.其他类 胆固醇、脂肪酸酯类

　　(三)肠溶性载体

　　1.纤维素类CAP、HPMCP等

　　2.聚丙烯酸树脂(S、L型)[NextPage]

　　【经典真题】

　　A.明胶

　　B.聚酰胺

　　C.脂质类

　　D.聚维酮

　　E.β-CD

　　1.适用于熔融法制备固体分散物的载体材料是C

　　2.适用于溶剂法制备固体分散物的载体材料是D

　　3.目前国内最常用的包合材料是 E

　　典型例题：

　　PEG 6000可用作

　　A.固体分散体载体

　　B.微囊材料

　　c.胶囊中增塑剂

　　D.片剂润滑剂

　　E.栓剂基质

　　答案ADE

　　三、常用的固体分散物制备方法

　　1.熔融法(药物对热稳定，可直接制成滴丸)

　　2.溶剂法，也称共沉淀法(药物对热不稳定或易挥发)

　　3.溶剂—熔融法

　　4.溶剂-喷雾(冷冻)干燥法

　　5.研磨法

　　四、固体分散物的验证

　　(一)热分析法

　　(二)X-射线衍射法

　　(三)红外光谱法

　　(四)溶解度与溶出速度法

　　(五)核磁共振法

　　【经典真题】

　　改善难溶性药物的溶出速度的方法有

　　A.采用细颗粒压片

　　B.制成固体分散体

　　C.将药物微粉化

　　D.制备研磨混合物

　　E.吸附于载体后压片

　　答案：BCDE

　　固体分散物的制备方法包括

　　A.溶剂法

　　B.熔融法

　　C.研磨法

　　D.相分离一凝聚法

　　E.重结晶法

　　答案：ABC[NextPage]

　　第十二章 缓(控)释制剂

　　第一节概述

　　一、基本概念

　　1.缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少。提供平稳持久的血药浓度，缓释制剂药物的释放符合一级释药规律。

　　2.控释制剂系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。

　　广义地讲控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间。狭义的控释制剂是指在预定时间内以零级或近零级恒速释药的制剂。

　　本章主要介绍口服缓释与控释制剂

　　3.缓释、控释制剂的特点

　　(1)减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性

　　(2)使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用

　　(3)减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。[NextPage]

　　二、缓释、控释制剂的处方设计

　　(一)影响口服缓释、控释制剂设计的因素

　　1.药物的理化因素

　　(1)剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。

　　(2)pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。溶解度<0.01mg/ml，本身具有缓释作用。设计缓释制剂时药物溶解度<0.1mg/ml不适宜。

　　(3)药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。

　　(4)稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好

　　2.生物因素

　　(1)生物半衰期：24h24h的药物本身就具有缓释作用。

　　(2)吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。

　　(3)代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。

　　(二)缓释、控释制剂的设计

　　1.药物选择

　　(1)t1/2=2～8h适宜;12h

　　(2)剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。

　　2.设计要求

　　(1)生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%

　　(2)峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。

　　(3)缓释、控释制剂的剂量计算

　　一般可根据经验，参考该药物普通制剂的剂量换算。如：某普通制剂每日三次，每次100，若制成每日一次的缓控释制剂，一次剂量可为300。也可采用药物动力学的方法计算。

　　(4)缓(控)释制剂的辅料

　　1)阻滞剂

　　①疏水物质：脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等可延滞水溶性药物的溶解，释放，主要作溶蚀性骨架材料。也可作缓释包衣材料，肠衣材料也有阻滞作用。

　　②肠衣材料：CAP、EudragitL、S型、HPMCP、HPMCAS

　　2)骨架材料：

　　①亲水性骨架材料： MC、CMC-Na、HPMC、PVP卡波普、海藻酸盐、壳多糖等。

　　②不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。

　　③溶蚀性骨架材料：同阻滞剂。

　　3)增黏剂：CMC-Na、HPMC、PVP

　　关于缓、控释制剂，叙述错误的为

　　A.缓、控释制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80%～120%

　　B.缓、控释制剂的生物利用度应高于普通制剂

　　C.缓、控释制剂的峰谷浓度比应小于或等于普通制剂

　　D.半衰期短、治疗指数窄的药物可制成12h口服服用一次的缓、控释制剂

　　E.缓、控释制剂中起缓释作用的辅料包括阻滞剂、骨架材料和增黏剂

　　答案B

　　哪些药物不宜制成缓、控释制剂

　　A.生物半衰期很短的药物

　　B.生物半衰期很长的药物

　　c.溶解度小，吸收无规律的药物

　　D.一次剂量很大的药物

　　E.药效强烈的药物

　　答案ABCDE

　　影响口服缓、控释制剂设计的药物理化因素是

　　A.稳定性

　　B.相对分子质量大小

　　c.PKa、解离度和水溶性

　　D.分配系数

　　E.晶型

　　答案ACD