第二节缓释、控释制剂的释药原理与方法

　　一、溶出原理

　　药物释放受溶出限制，通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速率可以使药物缓慢释药，达到长效目的，据此有以下几种方法：

　　1.制成溶解度小的盐或酯;

　　2.与高分子化合物生成难溶性盐;

　　3.控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快;

　　4.药物包藏于溶蚀性骨架中，如以脂肪，虫蜡类等为基质的缓释片;

　　【经典真题】

　　减少溶出速度为主要原理的缓释制剂的制备工艺有

　　A.制成溶解度小的酯和盐

　　B.控制粒子大小

　　C.溶剂化

　　D.将药物包藏于溶蚀性骨架中

　　E.将药物包藏于亲水性胶体物质中

　　答案：ABDE

　　二、扩散原理

　　药物释放以扩散作用为主的有以下几种情况：

　　1.水不溶性膜材包衣的制剂，如EC包制的微囊或小丸、释药速率与微囊或小丸的包衣厚度、药物在囊芯与衣材中的分配等因素有关，可为零级(控释)与非零级(缓释)释药。

　　2.包衣膜中含有水溶性成分(致孔剂)，如：EC与MC混合膜材，这类可使药物零级释药。

　　3.水不溶性骨架片，药物通过孔道扩散释药符合Higuchi方程，利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括增加粘度，减少扩散、包衣制成微囊，不溶性骨架片，植入剂、乳剂等。

　　利用扩散原理达到缓(控)释作用的方法：

　　⑴制成包衣小丸或片剂 包衣材料有阻滞剂和肠溶材料

　　⑵制成微囊

　　⑶制成不溶性骨架片 骨架材料为不溶性塑料，水溶性药物较易制备这种类型

　　⑷增加粘度以减小扩散速度

　　⑸增加黏度以减小扩散速度 主要用于注射剂、滴眼剂或其他液体制剂

　　⑹制成乳剂

　　【经典真题】

　　利用扩散原理达到缓(控)释作用的方法是

　　A.制成溶解度小的盐或酯

　　B.与高分子化合物生成难溶性盐

　　C.包衣

　　D.控制粒子大小

　　E.将药物包藏于溶蚀性骨架中

　　答案：C

　　三、溶蚀与扩散、溶出相结合

　　生物溶蚀型给药系统的释药特点是，药物不仅从骨架中释放(溶出)出来，而且由于骨架的溶解，药物需经过扩散才能进入体液。

　　四、渗透泵原理

　　利用渗透泵原理制成的控释制剂能均匀恒速释放药物，口服渗透泵型片剂的原理与构造：

　　1.片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或含有其他辅料;

　　2.外包有不溶性聚合物(醋酸纤维素、EC或EVA)衣层为半渗透膜壳，水可渗透进入，药物不能渗透出;

　　3.片剂的一侧壳顶用适当方法(如激光)开一小孔，当水通过半透膜进入片芯后，药物溶解成饱和溶液，渗透压约为4053～5066kPa，而体液为760kPa，由于渗透压的差别，药物由小孔释放药物，直至膜内外渗透压平衡。

　　4.半透膜的厚度，孔径和孔率，片芯处方及释药小孔的直径是制备渗透泵型片剂的关键，释药小孔直径小，释药慢，反之则快。[NextPage]

　　五、离子交换作用原理

　　由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上形成药树脂。在胃肠道中，带有电荷的离子与药物树脂接触时，可通过离子交换作用将药物游离释放出来。

　　树脂+-药物-+X-→树脂+-X-+药物-

　　树脂--药物++Y+→树脂--Y++药物+

　　以减少扩散速度为主要原理的缓、控释制剂的制备工艺有

　　A.控制粒子的大小

　　B.与高分子化合物制成难溶性盐

　　C.制成包衣小丸或片剂

　　D.增加黏度以减少扩散速度

　　E.制成乳剂

　　答案CDE

　　第三节缓释、控释制剂的处方和制备工艺

　　一、骨架型缓释、控释制剂

　　(一)骨架片的分类、特点与骨架材料

　　1.不溶性骨架片，如：聚乙烯、聚氯乙烯、EC等。制备方法：同普通片

　　2.生物溶蚀性骨架片，如：硬脂酸、硬脂醇等为骨架(减少溶出)。制备方法：①溶剂蒸发技术;②熔融技术;③药物与十六醇在60℃混合，所得团块用玉米醇溶液制粒。

　　3.亲水凝胶骨架片，如：HPMC K4M等制备方法：同普通片

　　(二)缓释、控释颗粒(微囊)压制片

　　方法1：几种释药速度不同的颗粒混合压片

　　方法2：微囊压片

　　方法3：药物制成小丸，再压片

　　(三)胃内滞留片

　　指能滞留胃液内，延长药物在消化道的时间，改善药物的吸收。

　　(四)生物黏附片

　　(五)骨架小丸

　　【经典真题】

　　骨架型缓、控释制剂包括

　　A.骨架片

　　B.压制片

　　C.泡腾片

　　D.生物黏附片

　　E.骨架型小丸

　　答案：ADE

　　二、膜控型缓释、控释制剂

　　(一)微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔剂

　　衣膜材料：EC、EVA、丙烯酸树脂等不溶性材料

　　致孔剂：PEG、PVP、PVA、SDS、糖、盐等可溶性材料

　　(二)膜控释小片、肠溶控释小片、膜控释小丸的特点

　　体内外均获得恒定的释药速率，血药浓度平稳，缓释且生物利用度高[NextPage]

　　三、渗透泵型控释制剂

　　渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。

　　常用半透膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素等

　　常用渗透压活性物质：氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物

　　常用推动剂：相对分子量为3000～500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯、相对分子量为1～36万的PVP、相对分子量为20～500万的聚氧乙烯等

　　渗透泵片有单室与双室渗透泵片。

　　【经典真题】

　　渗透泵型片剂控释的基本原理是

　　A.减小溶出

　　B.减慢扩散

　　C.片外渗透压大于片内，将片内药物压出

　　D.片剂膜内渗压大于片剂膜外，将药物从细孔压出

　　E.片剂外面包控释膜，使药物恒速释出

　　答案：D

　　A.醋酸纤维素

　　B.氯化钠

　　C.聚氧乙烯(相对分子质量20万到500万)

　　D.硝苯地乎

　　E.聚乙二醇

　　1.渗透泵片处方中的渗透压活性物质是B

　　2.双层渗透泵片处方中的推动剂是C

　　口服缓释制剂可采用的制备方法有

　　A.增大水溶性药物的粒径

　　B.与高分子化合物生成难溶性盐

　　C.包衣

　　D.微囊化

　　E.将药物包藏于溶蚀性骨架中

　　答案：CDE

　　A.醋酸纤维素

　　B.乙醇

　　C.聚氧化乙烯(PEO)

　　D.氯化钠

　　E.1.5%CMC-Na溶液[NextPage]

　　渗透泵型控释制剂常用的半透膜材料【A】

　　渗透泵型控释制剂的促渗聚合物【C】

　　渗透泵型控释制剂的具有高渗透压的渗透促进剂【D】

　　A.不溶性骨架片

　　B.亲水凝胶骨架片

　　C.溶蚀性骨架片

　　D.渗透泵片

　　E.膜控释小丸

　　用脂肪或蜡类物质为基质制成的片剂 C

　　用无毒聚氯乙烯或硅橡胶为骨架 A

　　用海藻酸钠为骨架制成的片剂 B

　　缓、控释制剂不包括下列哪种

　　A.分散片

　　B.胃内漂浮片

　　C.渗透泵片

　　D.骨架片

　　E.植入剂

　　答案：A

　　第四节缓释、控释制剂的体内、体外评价方法

　　一、体外释放度试验

　　1.仪器装置溶出度测定仪

　　2.温度37℃±0.5℃

　　3.释放试验的介质

　　去空气的新鲜纯化水或0.001～0.1mol/l稀盐酸或PH3～8的磷酸盐缓冲液

　　4.取点设计与释放标准(1次/12h)

　　至少应测三个取样点

　　第一取样点：0.5～2h主要考察有无突释效应

　　第二取样点：中间点用于确定释药特性

　　第三取样点：最后取样点考察释药是否完全

　　第四、五点：通过五点考察用于表征控释制剂的体外释放度

　　5.药物释放曲线的拟合

　　对于缓释制剂，常用一级释药方程、Higuchi方程进行拟合

　　对于控释制剂，常用的模型有零级释药方程

　　零级释药：Mt/M∞= Kt

　　一级释药：㏑(1-Mt/M∞) =-Kt

　　Higuchi方程：Mt/M∞=Kt1/2

　　分布函数式中Mt为t时间的释药量，M∞为t∞时的释药量。

　　二、体内生物利用度与生物等效性研究

　　三、体内外相关性

　　点点相关关系：是最高水平的相关关系，体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法或 Loo-Reegelman法求得

　　利用统计矩分析原理，建立体外释放平均时间与体内平均滞留时间的相关性;

　　单点相关关系：只能说明部分相关

　　制定缓、控释制剂释放度时，至少应测定几个取样点

　　A.1个

　　B.2个

　　C.3个

　　D.4个

　　E.5个

　　答案C

　　关于体内外相关性的叙述，错误的是

　　A.体外释放曲线与体内吸收曲线上对应的各个时间点分别相关，是点对点相关

　　B.点对点相关是最高水平的相关关系

　　c.某个时间点的释放量与药动学参数之间的单点相关只能说明体内外有部分相关

　　D.单点相关是最高水平的相关关系

　　E.体内体外相关时能通过体外释放曲线预测体内情况

　　答案D