第十三章 经皮给药制剂

　　第一节 概述

　　一、经皮给药制剂的概念与特点

　　将药物应用于皮肤上，穿过角质层，进入真皮与皮下脂肪以达到局部治疗作用，或由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，产生全身治疗作用的过程称为经皮给药。广义的经皮给药制剂是指皮肤贴片、通常起全身治疗作用，也称经皮给药系统(TDDS)。

　　TDDS的优点：

　　1.避免药物的肝首过效应与胃肠道对药物的降解，提高疗效;

　　2.延长作用时间，减少给药次数等。

　　3.维持恒定的血药浓度，减少毒副作用;

　　4.使用方便，随时给药与终止给药。

　　不足之处：1)皮肤的屏障作用，限于剂量小、药理作用强的药物;2)对皮肤产生刺激性与过敏性;3)皮肤的代谢与贮库作用

　　【经典真题】

　　1.对透皮吸收制剂的错误表述是

　　A.皮肤有水合作用

　　B.透过皮肤吸收起局部治疗作用

　　C.释放药物较持续平缓

　　D.透过皮肤吸收起全身治疗作用

　　E.根据治疗要求，可随时终止给药

　　答案：B

　　2.关于TTS的叙述不正确的是

　　A.可避免肝脏的首过效应

　　B.可以减少给药次数

　　C.无皮肤代谢和贮库作用

　　D.可以维持恒定的血药浓度

　　E.使用方便，可随时中断给药

　　答案：C

　　二、TDDS的基本组成

　　可分为5层：背衬层、药物贮库、控释膜、粘附层和保护层。

　　1.背衬层：一般为复合铝箔，防止药物流失与潮解。

　　2.药物贮库：提供释放药物与释放药物的能量。组成有：药物、高分子基质材料、透皮促进剂等。

　　3.控释膜：多为由EVA和致孔剂组成微孔膜，控制药物的释放。

　　4.粘附层：由无刺激和无过敏性的粘和剂组成，如：天然与合成胶。

　　5.保护膜：为附加的塑料保护薄膜。

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　　三、TDDS类型

　　TDDS基本分为两大类，即膜控释型与骨架型

　　1.膜控释型：膜控释型经皮给药制剂是指药物被控释膜或其他控释材料包裹成储库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。

　　2.骨架型：骨架型经皮给药制剂是指药物溶解或分散于聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。

　　目前生产与临床普遍应用的有：填充封闭型、复合膜型、黏胶分散型、微储库型、聚合物骨架型

　　(一)填充封闭型TDDS

　　1.组成与结构：背衬(苯乙烯等)+药物储库层(液体或半固体)+控释膜(EVA等)+黏胶层(丙烯酸树脂等)

　　2.影响释药速率因素：(1)药物储库中的材料;(2)控释膜结构、膜孔大小、组成、药物的渗透系数、膜厚度等;(3)黏胶层的组成与厚度。

　　(二)复合膜型TDDS

　　1.组成与结构：背衬层(铝塑膜)+药物储库层(药物分散在聚异丁烯等压敏胶中，液体石蜡为增粘剂)+控释膜(聚丙烯微孔膜)+黏胶层(含药聚异丁烯等压敏胶)。

　　2.影响释药速率因素：聚丙烯微孔膜厚度、微孔大小、孔率及填充微孔介质影响药物释放速率。

　　(三)黏胶分散型TDDS

　　1.组成与结构：涂于背衬层的药物储库层(药物直接分散在压敏胶中))+控释黏胶层

　　2.为了保证恒定的释药速率，黏胶分散型药物储库，按着适宜的浓度梯度，制成多层含不同药量及致孔剂的压敏胶层。

　　(四)聚合物骨架型TDDS

　　组成与结构：药物储库(药物分散或溶解在疏水或亲水的聚合物中，并制成具有一定形状与面积的膜)贴在被衬上，外周涂上压敏胶，加上保护膜制成，另有一吸水垫。

　　聚合物骨架型TDDS的释药速率受聚合物骨架组成与药物浓度的影响。

　　(五)微储库型TDDS(兼有膜控释型和骨架型的特点)

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　　组成与结构：将药物均匀分散于疏水的聚合物中，形成微小的球状储库，再把微型药库的骨架制成具有一定厚度的药膜，把药膜贴在被衬层上，加保护膜。

　　微储库型经皮给药制剂的释药速率受药物在亲水与疏水两相中的分配过程和药物在骨架中的扩散过程控制。

　　【经典真题】

　　经皮吸收制剂中黏胶分散型的组成部分有

　　A.药物贮库

　　B.控释膜层

　　C.黏胶层

　　D.防护层

　　E.背衬层

　　答案：ACDE

　　第二节药物的吸收

　　一、皮肤的构造

　　1.表皮：具有类脂膜特性，是限制化学物质内外移动的主要障碍;

　　2.真皮和皮下脂肪组织：药物进入真皮和皮下脂肪组织后易为血管和淋巴吸收，产生全身作用

　　3.皮肤附属器：大分子药物及离子型药物可能从这些途径转运

　　二、药物的经皮吸收过程与途径

　　1.药物的经皮吸收过程：释放、穿透、与吸收。

　　2.药物的经皮吸收途径：表皮途径(主要途径)与皮肤附属器途径

　　【经典真题】

　　1.药物透皮吸收是指

　　A.药物通过表皮到达深层组织

　　B.药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内

　　C.药物通过表皮在用药部位发挥作用

　　D.药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程

　　E.药物通过破损的皮肤，进入体内的过程

　　答案：D

　　药物经皮吸收的主要途径是

　　A.透过完整表皮进入真皮和皮下组织，被毛细血管和淋巴管吸收入血

　　B.通过汗腺进入真皮和皮下组织，被毛细血管和淋巴管吸收入血

　　C.通过皮肤毛囊进入真皮和皮下组织，被毛细血管和淋巴管吸收入血

　　D.通过皮脂腺进入真皮和皮下组织，被毛细血管和淋巴管吸收入血

　　E.透过完整表皮进入真皮层，并在真皮积蓄发挥治疗作用

　　答案：A

　　三、影响药物经皮吸收的因素

　　1.药物性质的影响

　　(1)药物的溶解性与油/水分配系数(K)：药物穿透皮肤的能力为：油溶性药物>水溶性药物。油/水分配系数居中的药物，即能油溶又能水溶的药物最大。

　　(2)药物的分子量：一般分子量M>3000不能通过皮肤角质层。

　　(3)药物的熔点：低熔点的药物容易渗透通过皮肤。

　　(4)物在基质中的存在状态影响其吸收量：液态药物﹥混悬态药物;微粉﹥细粒，一般溶解呈饱合状态的药液透皮过程易于进行。

　　【经典真题】

　　适于制成经皮吸收制剂的药物是

　　A.离子型药物

　　B.熔点高的药物

　　C.每日剂量大于10mg的药物

　　D.相对分子质量大于600的药物

　　E.在水中及油中的溶解度都较好的药物

　　答案：E

　　2.基质的性质

　　(1)基质的特性与亲合力：不同基质中药物的吸收速率为：乳剂型>动物油脂>羊毛脂>植物油>烃类。水溶性基质需视其与药物的亲合力而定，亲合力越大，越难释放，故吸收差。

　　(2)基质的pH：若基质的pH值有利于分子态药物的比例增大，则有利于药物的吸收。基质的pH小于酸性药物的pKa或大于碱性药物的pKa时，有利于药物的穿透与吸收。

　　3.渗透促进剂的影响

　　(1)二甲基亚砜(DMSO)及其类似物，较早使用的促渗剂，但毒性较大，一种新的促渗剂DCMS(癸基甲基亚砜)被FDA批准。

　　(2)氮酮类化合物，也称Azone，国内批准的一种促渗剂，可与丙二醇、油酸等配伍使用。

　　(3)醇类化合物，如：丙二醇、甘油及聚乙二醇等。它们与其它促进剂合用，可增强促渗作用。

　　(4)表面活性剂：可作促渗剂。

　　(5)其他促渗剂，如尿素、薄荷油、桉叶油等均有促渗作用。

　　【经典真题】

　　1.透皮吸收制剂中加入“Azone”的目的是

　　A.增加塑性

　　B.产生微孔

　　C.渗透促进剂促进主药吸收

　　D.抗氧剂增加主药的稳定性

　　E.防腐抑菌剂

　　答案：C

　　2.不作为软膏透皮吸收促进剂使用的是

　　A.尿素

　　B.Azone

　　C.表面活性剂

　　D.二甲基亚砜

　　E.三氯叔丁醇

　　答案：E

　　可用作透皮吸收促进剂的有

　　A.液体石蜡

　　B.二甲基亚砜

　　C.硬脂酸

　　D.山梨酸

　　E.Azone

　　答案：BE

　　4.皮肤因素的影响[NextPage]

　　【经典真题】

　　1.影响药物透皮吸收的因素有

　　A.药物的分子量

　　B.基质的特性与亲和力

　　C.药物的颜色

　　D.透皮吸收促进剂

　　E.皮肤的渗透性

　　答案：ABDE

　　2.影响透皮吸收的因素是

　　A.药物的分子量

　　B.药物的低共熔点

　　C.皮肤的水合作用

　　D.药物晶型

　　E.透皮吸收促进剂

　　答案：ACE

　　四、促进药物经皮吸收的新方法(药剂学方法、化学方法与物理方法)

　　(一)前体药物(二)离子导入

　　第三节TDDS常用材料

　　一、控释膜材：EVA、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯等。

　　二、骨架材料

　　聚合物骨架材料：大量天然与人工合成的高分子材料都可作聚合物骨架材料，如：PVA与聚硅氧烷

　　微孔材料：三醋酸纤维素

　　三、压敏胶：作用是使制剂与皮肤紧密贴合，有时作为药物的贮库或载体，可调节药物的释放速度。

　　压敏胶的四个黏合性能：初始力T、黏合力A、内聚力C和黏基力K，它们必须满足：T

　　常用压敏胶：聚异丁烯、丙烯酸类压敏胶与硅橡胶压敏胶。

　　四、其他材料：

　　1.背衬材料：多层复合铝箔。

　　2.保护膜材料：聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等。

　　3.药库材料：卡波普、HPMC、PVA、各种压敏胶等。

　　第四节 TDDS的制备方法、实例和质量评价

　　一、TDDS的制备方法

　　1.涂膜复合工艺

　　2.充填热合工艺

　　3.骨架粘合工艺

　　二、TDDS实例

　　1.硝酸甘油经皮吸收制剂

　　2.双氯芬酸钠经皮吸收制剂

　　三、质量评价

　　(一)含量均匀度：限度为±25%

　　(二)释放度：是指药物从该制剂在规定的溶剂中释放的速度与程度。

　　(三)微生物限度：照微生物限度检查法检查。

　　细菌数：每10cm2不得超过100个;

　　霉菌和酵母菌数：每10cm2不得超过100个;

　　金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：每10cm2不得检出。