解热镇痛抗炎药的共同作用机制
　　本类药物的基本作用机制是抑制体内前列腺素的生物合成。PG是一族含有一个五碳环和两条侧链的二十碳不饱和脂肪酸。很多细胞都可以合成PG。当各种细胞受到病理性刺激时，磷酯酶A2、C系统催化水解膜磷酯，释放花生四烯酸（Arachidonic ，AA）。释出的AA被COX及脂氧化酶（lipoxygenase）氧化成不同的代谢产物。AA经脂氧酶作用，生成白三烯（leukotrienes LTs），此反应主要在嗜中性、酸性、硷性粒细胞中进行，AA经COX途径，首先生成不稳定的内过氧化物（PGG2），再经过氧化氢酶降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGH2再代谢为各种前列腺素和血栓素（TXA2、TXB2 ）在巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞中，PGH2经11-酮异构酶催化转变成PGD2，或经9-酮异构酶转变为PGE2，PGE2经9-酮还原酶转变成 PGF2a。PGH2经前列环素合成酶，转变成PGI2。在血小板和中性粒细胞中PGH2经血栓素合成酶作用生成血栓素A2，在水中自发变成TXB2。由于在机体中PG是重要的一类炎症因子，NSAIDs正是通过对COX途径的抑制，从而产生了解热、镇痛、抗炎等药理作用的。
　　2．环氧酶同工酶COX2的发现
　　1971年John Vane报道了著名的研究结论：Aspirin-like drugs的作用机制是抑制前列腺素的合成；1992年逐渐明确aspirin及NSAIDs作用的机制主要是抑制了COX活性的缘故。1989年 Needleman等发现在由细菌脂多糖和细胞因子诱导的人单核细胞（体外）和小鼠腹腔巨噬细胞（体内）中COX蛋白质表达增强，糖皮质激素可抑制这一过程，但对前列腺素的基本生成和白三烯的产生无任何作用，由此怀疑存在另外一种COX。1991年Haerschman 和Simmono 克隆出环氧酶COX1的同工酶COX2；最近研究提示，COX1可能参与许多重要的生理过程；而在炎症反应中的环加氧酶可能主要为COX2。
　　依椐NSAIDs 对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同，分类如下：
　　(1) 特异性COX1 抑制剂：如小剂量阿斯匹林＜0.5g/d
　　(2) 非特异性COX抑制剂：指对COX1和COX2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的NSAIDs。
　　(3) 选择性COX2抑制剂：主要抑制COX2的制剂，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸 等。
　　(4) 特异性COX2抑制剂：只对COX2起抑制作用的制剂。如Celecoxib，Rofecoxib 等。： [NextPage]
　　钙通道阻滞药
　　——通过干扰Ca2+通道活性，阻滞膜外Ca2+从细胞外经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物。
　　Calcium is involved in the initiation of smooth muscle and cardiac cell contraction and in the propagation of the cardiac impulse,. The calcium channel blockers inhibit the passage of calcium through the voltage gated L-type channels of smooth and cardiac muscle membrane, reduce cytoplasmicfree calcium concentration and cause the muscle to relax.
　　These are 3 structurally different classes of calcium blockers:
　　dihydropuridines：nifedipine；
　　phenylalkylamines：verapamil;
　　benzothiazepine：diltiazem
　　All members of the calcium channel blockers are vasodilators, and some have weakly negative cardiac inotropic action and negative chronotropic effect via pacemaker cells and depress conducting tissue. Verapmil is relatively cardioselective; nifedipine is relatively smooth muscle selective and diltiazem is intermediate.
　　The therapeutic benefit of the calcium channel blockers, in hypertension and angina, is mainly due to their action as vasodilators.
　　Their actions on the heart give some of them an additional role as class 4 antiarrhythmic druges, but the dihytropyridines should not generally be used for this indication because of their negative inotropism.
　　一、钙离子的生理意义
　　参与心博动、血液凝固、神经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动。
　　二、钙通道的类型
　　钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔。
　　受体门控
　　高电压激活Ca2+ 通道：
　　L，N，P，Q及R型
　　电压依赖
　　低电压激活Ca2+ 通道：T型
　　三、钙通道的分子结构
　　L型钙通道的分子结构是由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。
　　L型钙通道的α1单位有三种不同的钙通道阻滞药：
　　1.二氢吡啶类：硝本的平
　　2. 苯烷胺类：维拉帕米
　　3. 硫氮卓类
　　图1. 钙通道的结构示意图
　　钙通道由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。其中α1构成通道本身。
　　α1亚单位：是主要的功能单位。
　　α1有4个重复结构域，每域含6个跨膜α螺旋片段，分别称为S1、S2、S3、S4、S5、S6 。
　　硝苯地平的结合位点在Ⅲ域S6及其外侧。
　　维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上。
　　钙通道有三种状态： 开放态（O）、失活态(I)、 静息态(R)
　　钙通道阻滞药与开放态结合，使通道向失活态转化
　　与失活态、静息态结合，阻滞向开放态转化。
　　[Ca2+] i＝ Ca’ . n..p 说明通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强。
　　[Ca2+]i代表全细胞Ca2+内流量。n代表细胞膜的通道数。P为Ca2+通道的开放概率Ca’为单一通道的内流量。： [NextPage]
　　钙拮抗药分类
　　一）选择性钙拮抗剂
　　1. 苯烷胺类： 维拉帕米
　　2. 二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平
　　3. 苯硫卓类： Diltiazem.
　　二） 非选择性钙拮抗剂
　　1. 二苯哌嗪类 氟桂嗪、桂利嗪
　　2. 普尼拉明
　　3. 其他 哌克昔林
　　钙拮抗药的药理作用
　　阻滞L型钙通道 → Ca2+内流↓→ 细胞内Ca2+↓
　　1. 对心肌的作用
　　(1) 负性肌力作用 — 抑制兴奋收缩偶联
　　(2) 负性频率
　　(3) 负性传导
　　—传导↓、ERP↑—使折返消失，用于室上性心动过速
　　(4) 保护心肌缺血、逆转心肌肥厚
　　负性肌力、频率：→心肌耗02↓
　　血管扩张→后负荷↓→耗02↓
　　减少细胞内钙量（细胞内Ca2+ 积蓄→钙超负荷→引起细胞坏死）→ 避免细胞坏死
　　2. 对血管的舒张作用
　　Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→ 钙调蛋白→肌凝蛋白轻链激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的轻链磷酸化（MLCP）→平滑肌收缩
　　Ca2+内流↓→小A舒张
　　扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑
　　扩脑血管 ——— 增加脑血流量
　　三种钙拮抗药对心血管作用的比较
　　硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
　　冠脉张力 --- -- --
　　冠脉流量 +++ ++ ++
　　扩张冠脉血管 +++ + ++
　　心率 0，++ - -
　　心收缩力 0，+ 0，- 0，-
　　房室结传导 0 - -
　　房室结ERP 0 - -
　　3. 对其他平滑肌：支气管平滑肌松驰—平喘、
　　4. 其他：
　　? 抗AS：减少细胞内Ca2+ 、抑制Pt聚集、扩血管、抑制血管壁肥厚增殖。
　　? 抑制多种内分泌腺功能，如脑垂体后叶、垂体前叶等。
　　体内过程
　　口服均可吸收，首关消除明显，蛋白结合率高，代谢较多。
　　通过CYP 3A4 代谢。
　　维拉帕米 是肝CYP 3A4 的强抑制剂，老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减。
　　临 床 应 用(Therapeutic Uses)
　　１. 防治心绞痛(angina pectoris)
　　变异型心绞痛：有良好效果，为首选
　　劳累型：扩冠、心率↓、BP↓、 心力↓
　　2. 心律失常：
　　维拉帕米、Diltiazem 用于室上性心动过速
　　减慢4相期自动除极化速率-自律性降低。
　　延长房室结不应期，传导↓→取消折返，可使由折返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律。
　　房颤 — iv. 使心室率↓
　　3. 高血压
　　硝苯地平：外周阻力↓30-40％
　　维拉帕米、Diltiazem：可用于轻、中度高血压, 使心、脑、肾血流量↑、对老年人疗效好！
　　心肌梗塞
　　减少钙超负荷—改善心肌缺血—缩小梗塞范围
　　钙超负荷原因：
　　1.ATP合成与代谢障碍
　　2.肌浆网上的钙泵功能障碍
　　3.胞膜的钙泵功能障碍
　　4. 肥厚性心肌病
　　逆转左室肥厚—使左室充盈改善、冠脉储备↑、左室收缩功能改善、室性心律失常发生率↓75％以上。
　　5. 脑血管病
　　尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管，血流量↑,可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏头痛。
　　6. 其他：雷诺病等
　　常用钙拮抗药
　　维拉帕米 Verapamil （苯烷胺类）
　　药理作用
　　负性频率。
　　负性肌力
　　P-R间期↑—— 负性传导。
　　扩张外周血管、冠状动脉。
　　应用
　　１. 室上性心动过速。
　　２. 心绞痛。
　　耗O2↓、流量↑
　　３. 高血压、肥厚性心肌病
　　不良反应
　　便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心收缩力↓、
　　禁用于心衰、房室Ⅱ、Ⅲ度传导阻滞、病窦综合征。
　　? 相似药有：噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米等
　　Diltiazem （Ib类）
　　药理作用
　　１.负性肌力
　　2. 负性频率：较强
　　3. 扩张冠脉和侧枝循环↑、冠脉流量↑
　　4. 扩张外周血管
　　5. 改善心肌代谢，保护线粒体功能。
　　应用：
　　１. 变异型、劳力型心绞痛有效。
　　２. 阵发性室上性心动过速。
　　３. 抗高血压、肥厚性心肌病
　　不良反应:
　　房室传导阻滞、低血压、皮疹、头痛、面部潮红。
　　硝苯地平 nifedipine（Ia类）
　　药理作用
　　1. 扩冠脉作用强, 增加缺血区血流。
　　2. 扩外周血管作用强：
　　小Ａ扩张→BP↓
　　? 肺血管阻力↓ 肺楔压↓→治肺Ａ高压症。
　　3. 对心脏的抑制作用弱
　　由于BP↓ → 反射性心率↑、房室传导↑ 不用于抗心律失常。
　　4. 抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生。
　　应用
　　1. 抗高血压
　　2. 肺Ａ高压症。
　　3. 外周血管痉挛性疾病。
　　不良反应
　　低血压、头痛、偶见心肌缺血加重
　　氨氯地平（amlodipine）（长效）
　　起效慢，口服吸收好，生物利用度高。
　　促进NO的生成
　　防止或逆转心肌肥厚。
　　治疗高血压、心绞痛
　　同类药有：
　　尼群地平、尼索地平、尼卡地平、尼莫地平、菲洛地平、依拉地平、尼鲁地平
　　尼莫地平（nimodipine）
　　亲脂性大，扩脑血管作用强→脑血流量↑、改善脑循环、保护脑细胞。
　　对蛛网膜下腔出血的急性缺血性中风→可缓解脑血管痉挛→减少神经症状及病死率。用于脑血管疾病。
　　氟桂嗪（flunarizine）
　　对脑血管有选择性舒张作用，防止缺血后神经细胞Ca2+ 的积储→保护脑细胞。
　　促进RBC的变形能力、改善微循环
　　用于治疗脑血管功能障碍、脑供血障碍、偏头痛、脑血管性痴呆。增加智力、改善记忆。
　　不良反应少、偶见嗜睡、皮疹。