第十七章药物制剂的配伍变化与相互作用

　　一、配伍变化的类型

　　配伍使用的目的：

　　(1)使配伍的药物产生协同作用，以增强疗效。如复方乙酰水杨酸片等。

　　(2)提高疗效，减少副作用，减少或延缓耐药性的发生。如阿莫西林与克拉维酸配伍联用。

　　(3)利用药物间的拮抗作用以克服某些药物的毒副作用，如用吗啡镇痛时常与阿托品配伍，以消除吗啡对呼吸中枢的抑制作用等。

　　(4)预防或治疗合并症。

　　(一)物理配伍变化

　　1.溶解度改变某些溶剂性质不同的制剂相互配合使用时，常因药物在混合后的溶液体系中的溶解度较小而析出沉淀。

　　2.潮解、液化和结块吸湿性强的药物或制剂如干浸膏、冲剂、乳酶生、干酵母等在配伍时，或在制备、应用与贮存中发生潮解与液化，其原因：①混合物的临界相对湿度下降而吸湿 ②形成低共熔混合物

　　3.分散状态或粒径变化乳剂、混悬剂中分散相的粒径可因与其他药物配伍，也可能因久贮而粒径变粗，或分散相聚结或凝聚而分层或析出，导致使用不便或分剂量不均匀，甚至使生物利用度下降。

　　(二)化学的配伍变化

　　1.变色药物制剂配伍引起氧化、还原、聚合、分解等反应时，可产生有色化合物或发生颜色变化。例如：

　　1)Vc与烟酰胺即使干燥粉末混合也会产生橙红色。

　　2)多巴胺注射液与碳酸氢钠注射液配伍会渐变成粉红至红色。

　　3)碳酸氢钠或氧化镁粉末能使大黄粉末变为粉红色。

　　4)氨茶碱或异烟肼与乳糖粉末混合变成黄色。

　　变色现象在光照、高温、高湿环境中反应更快。

　　2.混浊和沉淀

　　(1)PH改变产生沉淀由难溶性碱或酸制成的可溶盐，它们因pH值的改变而出现沉淀，如水杨酸钠或苯巴比妥钠水溶液因水解遇酸或酸性药物后，会析出水杨酸或巴比妥酸。生物碱可溶性盐与碱或碱性药物后会析出难溶性碱的沉淀。

　　(2)水解产生沉淀苯巴比妥钠水溶液因水解反应能产生无效的苯乙基乙酰脲沉淀。硫酸锌在中性或弱碱性溶液中易水解生成氢氧化锌沉淀。

　　(3)生物碱盐溶液的沉淀大多数生物碱盐的溶液，当与鞣酸、碘、碘化钾、乌洛托品等相遇时能产生沉淀等。

　　(4)复分解产生沉淀如硫酸镁遇可溶性的钙盐、碳酸氢钠或某些碱性较强的溶液时均产生沉淀。

　　3.产气　药物配伍时偶尔会发生产气现象。如：溴化铵和利尿药配伍时，可分解产生氨气等，但有些药物配伍后产生气体属于正常现象。如泡腾散剂与片剂。

　　4.分解破坏、疗效下降 一些药物制剂配伍后，由于改变了pH离子强度、溶剂等条件，发生变化影响制剂的稳定性。如VB12与Vc混合制成溶液时，VB12的效价显著降低，红霉素乳糖酸盐与葡萄氯化钠注射液配合(pH为4.5)使用6小时效价降低约12%等。

　　5.发生爆炸 以下药物混合研磨时，可能发生爆炸：氯化钾与硫、高锰酸钾与甘油、强氧化剂与蔗糖或葡萄糖等。

　　(三)药理的配伍变化

　　也称为疗效的配伍变化，是指药物配伍使用后，它们的体内过程相互影响，造成药理作用的性质、强度、副作用、毒性等的变化。

　　例题：

　　A物理配伍变化

　　B化学配伍变化

　　C药理配伍变化

　　D生物配伍变化

　　E液体配伍变化

　　芳香水中加入盐使挥发油分离出来A

　　硫酸锌在弱碱性溶液中，沉淀析出的现象为 B

　　含有生物碱盐的溶液与鞣酸的溶液配伍时产生沉淀 B

　　药物发生变色属于 B

　　药物发生潮解、液化和结块A

　　下列不属于药物或制剂的物理配伍变化的是

　　A.光照下氨基比林与安乃近混合后快速变色

　　B.乳剂与其他制剂混用时乳粒变粗

　　C.两种药物混合后产生吸湿现象

　　D.溶解度改变有药物析出

　　E.生成低共熔混合物产生液化

　　答案：A

　　常见药物制剂的化学配伍变化是

　　A.溶解度改变

　　B.分散状态改变

　　C.粒径变化

　　D.颜色变化

　　E.潮解

　　答案：D

　　解析：本题考查药物制剂的配伍变化。

　　A、B、C、E四项都属于物理变化，化学配伍变化包括变色、混浊和沉淀、产气等。

　　属于物理配伍变化的是

　　A.含酚羟基的药物遇铁盐后颜色变深

　　B.高锰酸钾与甘油混合研磨发生爆炸

　　C.乌洛托品与酸类药物配伍产生甲醛

　　D.氯毒素注射液与少量葡萄糖输液混合时产生沉淀

　　E生物碱盐溶液遇鞣酸产生沉淀

　　D[NextPage]

　　二、注射液的配伍变化

　　(一)概述

　　一般单糖、盐、高分子化合物溶液输液都比较稳定，常与其它注射液配伍。但有些输液不适于与其它注射液配伍，如：血液、甘露醇、静脉注射用脂肪乳剂。

　　(一) 注射液配伍变化的主要原因

　　溶剂组成改变：某些含有非水溶剂的制剂与输液配伍，由于溶剂的改变使药物析出。安定输液与5%葡萄糖配伍析出沉淀

　　PH值改变：凡两种药物溶液中pH值相差较大，发生配伍变化的可能性也大。pH的变化可引起沉淀析出与变色。此外，输液本身的pH范围也是配伍变化的重要因素。

　　缓冲容量：某些药物在含有缓冲剂的注射液中或在具有缓冲能力的弱酸溶液中析出。

　　离子作用：有些离子能加速药物的水解反应。

　　直接反应：某些药可直接与输液中的一种成分反应。四环素与含钙盐

　　盐析作用：胶体分散体系加到含有电解质的输液中，会因盐析作用而产生凝聚。

　　配合量：配合量的多少会影响药物的浓度，而药物在一定浓度下出现沉淀，或降解速度增加。

　　混合的顺序：药物制剂配伍时的混合次序极为重要，可用改变混合顺序的方法来克服某些药物配伍时产生沉淀现象。

　　反应时间：许多药物在溶液中反应很慢，但个别药物注射液混合后几小时出现沉淀，应在规定时间内输完。

　　氧与二氧化碳的影响：有些药物制成注射液时，需在安瓶内填充惰性气体，以排除氧气，防止药物氧化。也有些药物受二氧化碳的影响，如苯妥英钠、硫喷妥钠注射剂因吸收二氧化碳导致pH值下降，析出沉淀。

　　光敏感性：如两性霉素B、磺胺嘧啶钠、维生素B2、四环素等，对光敏感药物应避光。

　　成分的纯度: 由于药物的纯度不够，某些制剂在配伍时发生异常现象。

　　【经典真题】

　　安定注射液与5%葡萄糖输液配伍时，析出沉淀的原因是

　　A.pH值改变

　　B.溶剂组成改变

　　C.离子作用

　　D.直接反应

　　E.盐析作用

　　答案：B

　　一般注射剂和输液配伍应用时可能产生

　　A.由于pH的改变药物析出

　　B.药物的含量降低

　　C.引起溶血

　　D.使静脉乳剂破乳

　　E.输液剂中的氯化钠能使甘露醇从溶液中析出

　　答案：ABCDE

　　三、配伍变化的研究与处理方法

　　(一)配伍变化的实验方法：直接实验法与间接实验法

　　(二)常用的具体方法

　　1.可见的配伍变化的实验方法

　　2.测定变化点的pH值

　　3.稳定性实验

　　4.紫外光谱、薄层层析、GC、HPLC等方法

　　(三)配伍变化的处理原则

　　处理原则应为：了解医师配伍用药的目的，发挥制剂应有疗效，保证用药安全。

　　(四)配伍变化的处理方法

　　1.改变贮存条件

　　2.改变调配次序;

　　3.改变溶剂或添加助溶剂;

　　4.调整溶液的pH值;

　　5.改变有效成分或改变剂型。

　　【经典真题】

　　配伍变化处理方法

　　A.改变贮存条件

　　B.改变调配次序

　　C.改变溶剂或添加助溶剂

　　D.调整溶液的pH值

　　E.改变有效成分或改变剂型

　　答案：ABCDE[NextPage]

　　第十八章 生物技术药物制剂

　　第一节 概述

　　一. 生物技术的基本概念

　　生物技术又称生物工程，是应用生物有机体(动物、植物、微生物)或其组成部分发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程。以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程被称为现代生物技术。

　　生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。运用DNA重组技术和克隆技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。

　　生物技术药物特点：

　　大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物。临床使用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反应。药物稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活;分子量大，时常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少，不能口服给药，一般只注射给药;体内生物半衰期较短，从血中消除较快。

　　关于生物技术药物特点的错误表述是

　　A.生物技术药物绝大多数是蛋白质或多肽类药物

　　B.临床使用剂量小、药理活性高

　　C.在酸碱环境或体内酶存在下极易失活

　　D.易透过胃肠道黏膜吸收，多为口服给药

　　E.体内生物半衰期较短，从血中消除较快

　　答案：D

　　关于生物技术的说法不正确的为

　　A.生物技术也叫生物工程

　　B.是利用生物有机体或其组成部分发展各种生物新产品新工艺的一种技术体系

　　C.生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程

　　D.以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术

　　E.现代生物技术与传统生物技术无区别

　　答案：E

　　下面对生物技术药物的叙述正确的为

　　A.是采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品

　　B.生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类物质

　　C.这类药物稳定性好，在酸碱环境或体内酶存在下也不失活

　　D.这类药物分子量大，口服吸收少，半衰期短，消除较快，一般多为注射给药

　　E.运用DNA重组技术和单克隆抗体技术产生的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物，不属于生物技术药物

　　答案：ABD