一. 生物技术药物的结构特点与理化性质

　　1蛋白多肽类药物的结构特点

　　蛋白质一级结构 蛋白质二级结构

　　蛋白质三级结构

　　氨基酸是组成蛋白质的基本单元。蛋白质是由许多氨基酸按一定顺序排列，通过肽键相连而成的多肽链。蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构。一级结构为初始结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键的位置;二、三、四级结构为高级结构或空间结构。高级结构和二硫键对蛋白质的生物活性有重要影响。

　　2蛋白质的理化性质

　　2.1蛋白质大分子是一种两性电解质，在水中表现出胶体的性质。还具有旋光性和紫外吸收等。

　　2.2蛋白质分子中共价键的破坏包括水解、氧化、消旋化及二硫键的断裂与交换等。蛋白质的化学降解与温度、pH值、离子强度和氧化剂的存在等密切相关，也与蛋白质的结构与性质有关。

　　蛋白质分子中非共价键的破坏可导致蛋白质的变性。蛋白质的变性分为可逆与不可逆两种，影响蛋白质的变性的因素包括温度、pH值、化学试剂、机械应力与超声波、空气氧化、表面吸附和光照等。蛋白质对界面非常敏感，可引起蛋白质的变性。

　　影响蛋白质变性的因素包括

　　A.pH

　　B.温度

　　C.盐类、有机溶剂和表面活性剂

　　D.机械应力和超声波

　　E.氧气、光照、表面吸附

　　答案：ABCDE

　　第二节 蛋白多肽类药物制剂的注射给药

　　一、蛋白多肽药物的普通注射剂

　　蛋白类药物的稳定化

　　1.缓冲液

　　pH值对蛋白多肽药物的稳定性和溶解度均有重要影响。大多数蛋白多肽类药物在pH4～10范围内是比较稳定的，在等电点时最稳定。常用的缓冲剂包括枸橼酸盐缓冲盐，磷酸缓冲盐等。

　　2.盐类

　　无机盐类对蛋白质的稳定性和溶剂度有比较复杂的影响。

　　3.表面活性剂

　　蛋白多肽药物对表面活性是非常敏感的。含长链脂肪酸的离子型表面活性剂或其中性化合物均可引起蛋白质的变性。少量非离子型表面活性剂可防止蛋白质的聚集。

　　4.糖和多元醇

　　糖和多元醇可增加蛋白质药物在水中的稳定性。常用的糖类有蔗糖、葡萄糖、海藻糖等，多元醇有甘油，甘露醇，山梨醇、PEG和肌醇等

　　5.大分子化合物

　　血清蛋白(HSA)可稳定蛋白多肽类药物。

　　6.氨基酸

　　一些氨基酸如组氨酸、甘氨酸、天冬氨酸钠、谷氨酸等可以增加蛋白质药物在给定pH下的溶解度。并提高其稳定性。

　　7.其他

　　A.PLGA和PLA

　　B.构橼酸钠/枸橼酸

　　C.糖、多元醇及大分子化合物血清蛋白

　　D.氨基酸

　　E.氯化钠

　　1.稳定蛋白多肽类药物 C

　　2.组成蛋白质的基本单元 D

　　3.作为蛋白多肽药物的缓冲剂 B

　　在制备蛋白、多肽类药物的注射用无菌粉末(冷冻干燥制剂)时常常需加入填充剂。最常用的填充剂是

　　A.乙醇

　　B.丁醇

　　C.辛醇

　　D.甘露醇

　　E.硬脂醇

　　D

　　对注射给药的蛋白质多肽类药物没有稳定作用的是

　　A.缓冲剂

　　B.矫味剂

　　C.糖和多元醇类

　　D.大分子化合物

　　E.氨基酸

　　B [NextPage]

　　关于多肽蛋白质类药物的稳定化措施，正确的叙述是

　　A.大多数药物在pH4～10的范围内是稳定的

　　B.在等电点对应的pH下是最不稳定，但溶解度最大

　　c.无机盐类不论浓度高低均可增大蛋白质的溶解度

　　D.多肽蛋白质类药物对表面活性剂不敏感，可加入表面活性剂防止蛋白质聚集

　　E.糖类与多元醇可增加蛋白质药物在水中的稳定性

　　答案AE

　　制备工艺及影响因素

　　冻干制剂的含水量，水分过多会影响药物的稳定性或引起制剂的塌陷;干燥过度可使蛋白多肽药物极性基团暴露(一般认为蛋白质分子被单层水分子包围时最稳定)

　　质量控制与稳定性评价

　　蛋白多肽药物与一般药物一样需要进行一些常见质量指标的检测。进行蛋白多肽药物稳定性评价时一般不能用高温加速试验的方法来预测药物在室温下的有效期，因蛋白多肽药物在高温与室温下的变化是不一致的。

　　二、缓释控释型注射剂

　　微球注射剂

　　特点：通过皮下或肌肉给药，延长作用时间，减少给药次数，提高顺应性

　　制备材料：PLGA PLA, 以PLGA更常用

　　制备方法：相分离法、喷雾干燥法、熔融-挤出法、复乳-液中干燥法和低温喷雾提取等。后两种方法常用

　　影响释药因素：骨架材料的种类和比例、制备工艺、微球的形态、结构、粒径及粒径分布、微球中蛋白多肽药物的包封率和载药量、微球中药物的状态与载体之间的相互作用等。

　　疫苗微球注射制剂

　　一次注射可在体内长时间连续释放或一次注射不同微球的混合物，使其在不同时间分别以脉冲模式释放。

　　缓释、控释植入剂

　　注射型无需手术，副作用比较大。已上市的典型品种：高舍瑞林

　　下列说法不正确的为

　　A.蛋白质大分子是一种两性电解质，在水中表现出亲水胶体的性质，具有旋光性和紫外吸收

　　B.蛋白多肽药物的缓释、控释型注射制剂包括微球、疫苗微球及缓释控释植入剂

　　C.进行蛋白多肽药物的稳定性评价时，一般不能用高温加速实验的方法来预测药物在室温下的有效期

　　D.对多数的蛋白多肽药物而言，冷冻干燥型注射剂比溶液型注射剂具有更长的有效期

　　E.冻干制剂为不定型粉末的饼状物时，含水量偏少，加水时溶解慢而且澄清度不好

　　答案：E

　　第三节 非注射给药系统

　　鼻腔给药系统：常用吸收促进剂和酶抑制剂，或制成微球、纳米粒、脂质体、凝胶剂等

　　肺部给药系统：不用或少用吸收促进剂，主要通过吸入装置的改进增加吸收

　　口服给药系统：药物结构修饰、应用吸收促进剂、使用酶抑制剂，制备脂质体、微球、纳米粒、微乳或肠溶制剂等

　　理想口服蛋白多肽类药递送系统包括：生物黏附作用的聚合物，促渗透作用，抑制酶的作用、控制药物释放的位点，最好还具有缓冲容量。

　　口腔给药系统：选择高效低毒的吸收促进剂

　　直肠给药系统：适当的吸收促进剂。常用的有：水杨酸、胆酸盐、烯胺、氨基酸钠盐等

　　经皮给药系统：超声波导入技术、离子导入技术、电穿孔技术、微纳米技术、传递体输送技术等。

　　蛋白多肽药物的黏膜制剂包括

　　A.鼻腔制剂

　　B.肺部制剂

　　C.口服制剂

　　D.口腔制剂

　　E.直肠制剂

　　答案：ABCDE

　　增加药物经皮吸收的方法有

　　A.离子导入技术

　　B.电穿孔技术

　　c.微纳米技术

　　D.传递体输送技术

　　E.超声波导入技术

　　答案ABCDE