四、注射剂的附加剂

　　为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加抗氧剂、螯合剂、增溶剂、渗透压调节剂等其他物质，这些物质统称“附加剂”。常用附加剂如下：

　　增溶剂、润湿剂或乳化剂：吐温、聚乙烯吡咯烷酮、普郎尼克等。

　　缓冲剂：醋酸，醋酸钠、枸橼酸，枸橼酸钠、乳酸、酒石酸、酒石酸钠。

　　助悬剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶。

　　鳌合剂：EDTA-2Na

　　抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫脲等

　　抑菌剂：三氯叔丁醇、苯甲醇、羟苯丁酯、羟苯丙酯、酚。

　　局麻剂：盐酸普鲁卡因、利多卡因

　　渗透压调剂：氯化钠、葡萄糖

　　例：

　　A.抑菌剂

　　B.等渗调节剂

　　C.抗氧剂

　　D.润湿剂

　　E.助悬剂

　　下列注射剂附加剂的作用是

　　1.聚山梨酯类　D

　　2.甲基纤维素　E

　　3.硫代硫酸钠C

　　4.葡萄糖 B

　　5.苯甲醇　 A

　　焦亚硫酸钠是一种常用的抗氧剂，最适用于

　　A.偏酸性溶液

　　B.偏碱性溶液

　　C.不受酸碱性影响

　　D.强酸性溶液

　　E.强碱性溶液

　　答案A

　　第三节 热原

　　一、热原的概念

　　热原从广义的概念说，是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。实质上热原是微生物的代谢产物。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。

　　热原是微生物产生的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，脂多糖是内毒素的主要成分和致热中心，具有特别强的热原活性，大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。

　　1.关于热原的错误表述是

　　A.热原是微生物的代谢产物

　　B.致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原

　　C.真菌也能产生热原

　　D.活性炭对热原有较强的吸附作用

　　E.热原是微生物产生的一种内毒素

　　答案：B

　　2.热原组织中致热活性最强的是

　　A.脂多糖

　　B.蛋白质

　　C.磷脂

　　D.多肽

　　E.葡萄糖与蛋白质结合物

　　答案：A

　　二、热原的性质

　　①耐热性 在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏;

　　②可滤过性 ：不能被一般滤器除去，可被活性炭等吸附剂吸附(易被吸附性)，是目前药液除热原主要方法;

　　③水溶性: 热原溶于水;

　　④不挥发性: 热原溶于水，但不挥发，据此可采用蒸馏法制备无热原注射用水。热原易被水雾带入蒸馏水，注意防止;

　　⑤不耐酸碱性

　　蒸馏法制备注射用水除热原是利用了热原的

　　A.水溶性

　　B.滤过性

　　C.可被氧化

　　D.耐热性

　　E.不挥发性

　　答案：E

　　有关热原的性质的正确表述有

　　A.耐热性

　　B.可滤过性

　　C.不挥发性

　　D.水不溶性

　　E.不耐酸碱性

　　答案：ABCE[NextPage]

　　三、污染热原的途径

　　①从注射用水中带入;

　　②从原辅料中带入;

　　③从容器、用具、管道和设备等带入;

　　④从制备环境中带入;

　　⑤从输液器带入

　　四、热原的除去方法

　　①高温法：250℃加热30分钟以上可以破坏热原。

　　②酸碱法 玻璃容器用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠处理可破坏热原。

　　③吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用，同时兼有助滤与脱色作用。

　　④超滤法　：一般用3.0～15nm的超滤膜能除去热原;

　　⑤离子交换法 丙种球蛋白注射液中的热原

　　⑥凝胶滤过法

　　⑦反渗透法

　　例：关于热原的性质叙述正确的有

　　A.180℃3～4h可彻底破坏

　　B.热原体积在1～5nm之间，可以被微孔滤膜截留

　　C.热原能溶于氺，超滤装置也不能将其除去

　　D.活性炭可以吸附色素与杂质，但不能吸附热原

　　E.通常注射剂的灭菌条件足以破坏热原

　　答案A

　　能用于玻璃器皿除去热原的方法有

　　A.高温法

　　B.酸碱法

　　C.吸附法

　　D.超滤法

　　E.反渗透法

　　答案：AB

　　生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为

　　A.吸附热原

　　B.能增加主药稳定性

　　C.脱色

　　D.脱盐

　　E.提高澄明度

　　答案：ACE

　　请写出下列除热原方法对应于哪一条性质

　　A.180℃，3～4小时被破坏

　　B.能溶于水中

　　C.不具挥发性

　　D.易被吸附

　　E.能被强氧化剂破坏

　　1.蒸馏法制注射用水　C

　　2.用活性炭过滤　D

　　3.用大量注射用水冲洗容器B

　　E

　　5.玻璃容器的处理　 A

　　第四节 溶解度与溶解速度

　　一、溶解度及其影响因素

　　药物的溶解度是指在一定温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。中国药典2005年版的提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、及乎不溶或不溶。一般以一份溶质(1g或1ml)溶于若干毫升溶剂中表示。

　　主要影响因素：

　　①药物的极性：极性相似者相溶。

　　②溶剂 ：(溶剂化与氢键缔合)

　　③温度 ：温度对固体药物在溶剂中的溶解度影响很大，溶解度与温度的关系可表示为：

　　lnX=ΔHf/R(1/TF-1/T)

　　式中X为溶质的溶解度(摩尔分数);

　　T为溶解时的温度;

　　ΔHf为摩尔溶解热;

　　R为气体常数。

　　由公式可见药物的溶解度与温度成正比。但应注意溶解过程是吸热还是放热过程。当ΔHf>0时溶解度随温度升高而增加，ΔHf<0时，温度升高，溶解度反而下降。一般来说药物的溶解是一个吸热过程，所以升高温度有利于增大药物的溶解度。

　　④药物的晶型 ：

　　⑤粒子大小 药物微粉化(μm级)后可增加溶解度

　　⑥加入第三种物质：增加溶解度原因：络合、复盐形成或改变溶剂极性。减小溶解度原因：同离子效应。[NextPage]

　　二、增加药物溶解度的方法

　　1. 制成可溶性盐 难溶性弱酸和弱减性药物，可制成盐增加其溶解度。

　　2. 引入亲水基团 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。

　　3. 加入助溶剂

　　助溶机理：药+助溶剂→复盐或络合物(溶解度大且不稳定)→释放药物。例如难溶于水的碘(l:2950)可用碘化钾作助溶剂，与之形成络合物(I2+KI→KI3)使碘在水中的浓度达5%;咖啡因在水中的溶解度为1:50，若用苯甲酸钠助溶，形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，溶解度增大到1:1.2。

　　常用的助溶剂：一类是无机化合物如碘化钾、氯化钠等;一类是某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。

　　4. 使用混合溶剂

　　混合溶剂是指能与水以任意比例混合，能与水分子形成氢键结合并能增加它们介电改常数、增加难溶性药物的溶解度的混合溶剂。混合溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯的溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。

　　常用于组成潜溶剂的有：乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇300或400与水等。

　　5. 加入增溶剂 通过加入表面活性剂形成胶束而增加难溶性药物溶解度的作用，称为增溶作用，所加入的表面活性剂称为增溶剂。

　　影响增溶的因素有：

　　a.增溶剂的种类：增溶剂种类或同系物的分子量不同影响增溶效果，同系物的C链↑，增溶量↑。

　　b.药物的性质：分子量↑，增溶量↓。

　　c.增溶剂加入顺序

　　d.增溶剂用量：比例不当“起浊”，增溶剂的用量应通过实验来确定。

　　三、溶解速度及其影响因素

　　溶解速度是指单位时间内溶解药物的量，一般以单位时间内溶液浓度增加量来表示。固体药物的溶解符合Noyes-Whitney方程。影响因素主要有：温度、搅拌和粉碎度。

　　dC/dt=(DS/h)(Cs-C)

　　D：扩散系数，D=f(T)，T↑，D↑，dC/dt↑。

　　S：与溶液接触面积，粒子r↓，S↑，dC/dt↑。

　　h：扩散层厚度，搅拌速度V拌↑，h↓，dC/dt↑。

　　Cs：饱和层浓度(药物溶解度)。

　　C：扩散层浓度。

　　例：下列关于增加药物溶解度方法的错误表述是

　　A.加入助溶剂

　　B.使用增溶剂

　　C.制成可溶性盐

　　D.加强搅拌

　　E.使用混合溶剂

　　答案D

　　影响增溶量的因素有

　　A.增溶剂的用量

　　B.增溶剂的种类

　　C.药物的性质

　　D.第三种物质分子量的大小

　　E.增溶剂加入顺序

　　答案ABCE