第五节 滤过

　　一、概述

　　滤过系指将固液混合物强制通过多孔性介质，使固体沉积或截留在多孔性介质上而使液体通过，从而达到固--液分离的操作过程。

　　二、滤过机理与影响因素

　　1. 滤过机理

　　i介质滤过 指药液通过滤过介质时固体粒子被滤过介质截留而达到固--液分离的操作。介质滤过的滤过机理：①表面(筛析)截留作用 ②深层截留作用。膜滤过和深层滤过的滤过速度与阻力主要由滤过介质所控制。

　　ii滤饼滤过 固体粒子聚集在滤过介质表面之上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用，这种滤过叫滤饼滤过。滤过的速度与阻力主要受滤饼的影响。

　　2. 影响滤过的因素

　　由Poiseuille公式:V = Pπγ4t/8ηl可知

　　①操作压力越大则滤过越快，因此常采用加压或减压滤过法。但压力大时或滤过时间过长，小微粒有可能漏下。 ②滤液的黏度越大，则滤过速度越慢。 ③滤材中毛细管半径对滤过的影响很大，毛细管越细，阻力越大，不易滤过。 ④滤材的毛细管长度与滤速成反比。

　　提高滤过效率，使用助滤剂

　　常用的助滤剂有：纸浆、硅藻土、滑石粉、活性碳等。

　　三、滤过器

　　1. 砂滤棒

　　(1)硅藻土滤棒：质松，适用于高粘液。

　　(2)多孔素瓷棒：适于低粘液体。

　　易于脱沙，对药液吸附性强，吸留药液多，难于清洗，且有改变药液PH的情况。本品价廉易得，滤速快，适用于大生产粗滤之用。

　　2. 垂熔玻璃滤过器

　　形状：漏斗、球、棒

　　型号：G1～G6，孔径由大→小

　　用途：精滤或膜滤前预滤，3号多用于常压滤过，4号常用于减压或加压滤过，6号用于除菌过滤。

　　优缺点：化学性质稳定，无脱落，吸附药液量少，不影响药液pH，易清洗。

　　3. 微孔滤膜滤过器

　　优点：截留能力强，滤速快，不影响药液pH，吸附性小，避免交插污染等。

　　缺点：易堵塞破碎等

　　(1)微孔滤膜种类：

　　1)醋酸纤维素膜：适用于无菌滤过、检验分析测定低分子量的醇类、水溶液、酒类、油类等。

　　2)硝酸纤维素膜：适用于水溶液、酒类、油类等除去微粒和细菌。可在120℃、30分钟，但不耐酸碱，溶于有机溶剂。

　　3)聚酰胺(尼龙)：适用于滤过弱酸、稀酸、碱类和普通溶剂。

　　4)醋酸纤维素和硝酸纤维素混合酯膜：与硝酸纤维素膜性质相同，

　　5)聚四氟乙烯膜：用于酸性、碱性溶液与有机液体的滤过，可耐260℃高温。

　　6)耐有机溶剂的专用微孔膜：具有耐溶剂性，也可用 与酸性、碱性溶液及一般溶液的滤过。

　　7)聚偏氟乙烯膜：(PVDF)滤过精度0.22μm～5.0μm，具有耐氧化性和耐热性能，适用pH值为1～12 。

　　A.醋酸纤维素膜

　　B.硝酸纤维素膜

　　C.聚酰胺膜

　　D.聚四氟乙烯膜

　　E.聚偏氟乙烯膜

　　1.不耐酸、碱，溶于有机溶剂，可在120℃、30分钟热压灭菌的是B

　　2.适用于弱酸、稀酸、碱类和普通溶剂滤过的是C

　　3.用于酸性、碱性和有机溶剂滤过，并且可耐受260℃高温的是D

　　4.具有耐氧化性和耐热性能，适用于pH值为1～12溶液滤过的是E

　　8)其他微孔滤膜。[NextPage]

　　(2)微孔滤膜滤过器：耐压、密封性好、耐受灭菌

　　(3)滤膜在医药方面的应用

　　1)滤除药液中的微粒，作为终端滤器(孔径：0.65～0.8μm)。

　　2)用于热敏性药物溶液的除菌(孔径：0.22μm)。

　　3)作为注射针头微孔滤膜滤过器。

　　4. 板框压滤机

　　板框压滤机：常用于滤过黏性、颗粒较大的浸出液。滤过面积大，截留固体多，经济耐用，滤材可任意选择，适于大生产。

　　5.压滤器使用方便，操作简单。但面积小，效率低。

　　滤过除菌用微孔滤膜的孔径应为

　　A.0.8μm

　　B.0.22～0.3μm

　　C.0.1μm

　　D.0.8μm

　　E.1.0μm

　　答案：B

　　以下对生产注射剂使用的滤过器表述错误的是

　　A.板框式压滤机多用于中草药注射剂的预滤

　　B.垂熔玻璃滤器化学性质稳定，但易吸附药物

　　C.垂熔玻璃滤器3号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压滤过

　　D.砂滤棒易于脱砂，难于清洗，有改变药液pH的情况

　　E.微孔膜滤器，滤膜孔径在0.65～0.8μm的一般做注射剂的精滤使用

　　答案：B

　　第六节 注射剂的制备

　　工艺流程：原辅料的准备→配制→滤过→灌封→灭菌→检漏→质检→包装等

　　环境区域化分：洁净区与控制区。

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　　注射剂生产工艺流程与环境区域划分

　　制备注射剂的环境区域划分哪一条是正确的

　　A.精滤、灌封、灭菌为洁净区

　　B.精滤、灌封、安瓿干燥灭菌后冷却为洁净区

　　C.配制、灌封、灭菌为洁净区

　　D.灌封、灭菌为洁净区

　　E.配制、精滤、灌封、灯检为洁净区

　　答案：B

　　一、注射剂的容器和处理方法

　　(一) 注射剂容器的种类和式样

　　1.容器的材质：硬质中性玻璃与塑料容器。

　　2.式样与容积：有颈安瓿、粉末安瓿与曲颈安瓿;安瓿多为无色，琥珀色可滤除紫外线;容积为1、2、5、10、20ml。

　　(二) 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系

　　安瓿的质量与注射剂稳定性有关，药液与玻璃表面长期接触过程中，能相互影响，使注射剂发生变质，如：pH改变、出现沉淀与变色等。

　　安瓿的质量要求：①安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变色情况;②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性;③要有足够的物理强度;④应具有高度的化学稳定性;⑤熔点较低，易于熔封;⑥不得有气泡、麻点及砂粒。

　　(三) 安瓿的检查

　　(四) 安瓿的切割与圆口

　　(五) 安瓿的洗涤

　　甩水洗涤法加压喷射气水洗涤法

　　(六) 安瓿的干燥和灭菌

　　安瓿洗涤后，一般要在烘箱内用120℃～140℃温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180℃干热灭菌1.5小时。大量生产，多采用由红外线发射装置与安瓿自动传送装置两部分组成的隧道式烘箱，隧道内平均温度200℃左右。采用适当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250℃～350℃，一般350℃经5分钟，能达到安瓿灭菌的目的。干热灭菌后在层流环境下保存，存放时间不应超过24小时。

　　二、注射液的配制与滤过

　　(一) 注射液的配制

　　1. 原辅料的质量要求与投料计算

　　(1)注意原辅料的规格、批号及生产厂家

　　(2)投料两人核对

　　2. 配制用具的选择与处理

　　3. 配制方法

　　(1)稀配法(原料质量好)：一次加溶剂至全量

　　(2)浓配法(易产生澄明度问题的原料)

　　(3)活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中出现“胶溶”现象(4)配制油溶性注射液，注射用油应在150℃-160℃温度下加热1-2小时，冷却后配制。

　　关于注射液的配制，叙述错误的是

　　A.供注射用的原料药必须符合《中国药典》规定的各项检查与含量限度

　　B.配制的方法有浓配法和稀配法

　　C.配制所用注射用水其贮存时间不得超过l2小时

　　D.活性炭在碱性溶液中吸附作用较强，在酸性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用

　　E.配制油性注射液一般先将注射用油在150℃-160℃l～2小时灭菌，冷却后配制

　　答案：D

　　(二) 注射液的滤过

　　1. 滤过机理及影响滤过的因素

　　2. 滤器的种类与选择

　　3. 滤过装置

　　(1)高位静压滤过装置：较少使用。

　　(2)减压滤过装置：适应于各种滤器，操作不当，易使滤层松动影响质量。

　　(3)加压滤过装置：药厂生产多采用此方法。

　　三、注射液的灌封

　　岗位洁净度级别：灌封(灌注与封口)岗位环境应为百级净化

　　装量准确：装量应稍多于标示量(小针)，输液检查装量

　　灌封

　　灌封中可能出现的问题主要有：剂量不准确、封口不严、出现大头(鼓泡)、瘪头、焦头等。

　　焦头是经常遇到的问题，产生焦头的原因：灌封时给药太急，溅起药液在安瓿壁上，封口时形成炭化点;针头往安瓿里注药后，针头不能立即缩水回药，尖端还带有药液水珠，也会产生焦头;针头安装不正，尤其安瓿往往粗细不匀，给药时药液沾瓶;压药与针头打药的行程配合不好，造成针头刚进瓶口就注药或针头临出瓶口时才注完药液;或者是针头升降轴不够润滑，针头起落迟缓等，也会造成焦头。

　　通气问题

　　惰性气体：(氮气、二氧化碳气)净化后方可使用

　　注射剂生产的联动问题

　　注射剂的灭菌与检漏

　　(一) 注射剂的灭菌

　　根据具体产品的性质确定灭菌方法、温度与时间。也可几种方法联合使用。

　　1.在避菌条件较好的情况下，一般1-5ml的安瓶，可用流通蒸汽100℃、30分种灭菌;10～20ml，100℃、45分种灭菌。凡是耐热产品可采用115℃、30分种灭菌。灭菌效果可用F0控制

　　2.需灭菌的产品应在灌封后的12h内灭菌

　　3.不耐热需要采用流通蒸气灭菌的产品，尽最大限度避菌操作。

　　4.不同批号或相同色泽、不同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌

　　(二) 检漏

　　检漏一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。

　　注射剂的印字包装

　　注射剂的印字可避免生产多品种时产生混药或临床使用时发生差错，对保证用药安全是非常重要的。印字的内容主要有名称、规格、批号等。[NextPage]

　　六、注射剂的质量检查

　　(一) 可见异物(澄明度)检查

　　我国对澄明度的检查要求为：取供试品分别在黑色和白色背景下检查，对无色注射液光照度应为1000～1500lx，对有色注射液光照度应为2000～3000lx，对混悬型注射液光照度应为4000lx，用目检视，应符合关于澄明度检查判断标准的规定。

　　(二) 热原检查

　　家兔法(药典方法)与鲎试验法(内毒素法)

　　1.鲎试验法原理：利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝集反应

　　凝固酶原经内毒素的激活，成为具有活性的凝固酶;具有活性的凝固酶使凝固蛋白原变为凝固蛋白而成为凝胶状。

　　2.试验方法：将一定量的鲎试剂(0.1～0.2ml)加入一定量的供试品(0.1～0.2ml)至洁净的无热原试管中，于37℃水浴培育60分钟，观察结果。

　　3.要求：应用已知浓度的标准内毒素分别用以注射用水和样品稀释并加入一定量的热原试剂作阳性对照，同法测定。注射用水稀释者用于考察热原试剂的敏感性，样品稀释者用于考察检品是否对鲎试验有干扰。另应有阴性对照。

　　4.结果判断：从水浴中轻取出试管，缓缓倒置180°o

　　管内凝胶不变形，不从管壁滑脱者为阳性(+)

　　凝胶不能保持完整从管壁滑脱者为阴性(-)应有两管结果且相同

　　5.灵敏度与使用范围：灵敏度是家兔法的10倍，使用于不能用家兔法进行热原试验的品种。

　　(三) 无菌检查

　　(四) 不溶性微粒

　　显微镜记数法检查肉眼不可见的微粒。

　　为了保证检查的准确性，所用溶剂使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过。

　　光阻法：

　　1.标示装量100ml或100ml以上的静脉注射剂，除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得过25粒，含25μm以上的微粒不得过3粒;

　　2.标示装量100ml以下的静脉注射剂、静脉注射无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm以上的微粒不得过600粒;

　　显微镜记数法：

　　1.标示装量100ml或100ml以上的静脉注射剂，除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得过12粒，含25μm以上的微粒不得过2粒;

　　2.标示装量100ml以下的静脉注射剂、静脉注射无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10μm以上的微粒不得过3000粒，含25μm以上的微粒不得过300粒;

　　(五) 装量和装量差异

　　(六) 降压物质检查以猫为实验动物

　　(七) 其他检查