第九节　注射用无菌粉末

　　一、概述

　　注射用无菌粉末简称粉针，凡是在水中不稳定的药物，对湿热十分敏感的抗生素类、一些医用酶制剂及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末，才能保证药物的稳定性，临用前以灭菌注射用水或其他溶剂溶解后注射。

　　注射用无菌粉末的制备方法可分两种，一种是将原料精制成无菌粉末，另一种是将药物制成水溶液，再进行无菌分装，然后进行冷冻干燥，在无菌条件下制成注射用粉末，即冻干制品。

　　二、注射用冷冻干燥制品

　　冷冻干燥是将含需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下从冻结状态下不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。

　　该方法的优点是：①不耐热药物，可避免因高热而分解变质;②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有的特性;③含水量低，一般在1%～3%范围内同时由于干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品的长期保存;④产品中微粒比用其他方法生产少;⑤产品剂量准确，外观优良。

　　冷冻干燥的特点是

　　A.可避免药品因高热而分解变质

　　B.可随意选择溶剂以制备某种特殊的晶型

　　C.含水量低

　　D.产品剂量不易准确，外观不佳

　　E.所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性

　　答案：(ACE)

　　(一)冷冻原理与设备

　　1.冷冻干燥原理：可用水的三相(气、固、液)图加以说明。参见图8～3，

　　图中OA、OB、OC线分别为固-液、液-气和固-气共存线，O点为气、液、固三相共存点，该点所对应的温度为0.01℃，压力为613.3Pa(4.6mmHg)。在冷冻干燥操作过程中，只要控制压力低于613.3Pa，固态的水就可以直接升华为水蒸气。升高温度，(在共熔点以下)，降低压力可使固-气平衡向生成水蒸气的方向移动，这就是冷冻干燥原理。[NextPage]

　　2.冷冻干燥机　冷冻干燥过程通过冷冻干燥机来完成。

　　(二)冷冻干燥制品的制备工艺

　　1.测定产品低共熔点

　　2.冷冻干燥工艺过程

　　(1)预冻(一般低于共熔点温度10℃～20℃);

　　(2)升华干燥(视产品情况可分为一次升华干燥与多次升华干燥);

　　(3)再干燥(除去残余水分，一般在0～25℃)。

　　经典真题

　　冷冻干燥制品的正确制备过程是

　　A.预冻—测定产品共熔点—升华干燥—再干燥

　　B.预冻—升华干燥—测定产品共熔点—再干燥

　　C.测定产品共熔点—预冻—升华干燥—再干燥

　　D.测定产品共熔点—升华干燥—预冻—再干燥

　　E.测定产品共溶点—干燥—预冻—升华再干燥

　　答案：C

　　(三)冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法

　　1.含水量偏高

　　主要原因：液层过厚，超过10mm～15mm;干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少;真空度不够，冷凝器温度偏高等。

　　解决方法：可采用旋转冷冻及及其他相应的方法解决。

　　2.喷瓶

　　主要原因：预冻温度过高，产品冻结不实，升华是供热过快，局部过热，部分制品熔化成液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。

　　解决方法：控制预冻温度在共熔点以下10℃～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点。

　　3.产品外形不饱满或萎缩成团粒

　　主要原因：可能是冻干时开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力大，水蒸气在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致萎缩，外形不饱满或成团粒。黏度较大的样品更容易出现此类现象。

　　解决方法：加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水分顺利逸出。

　　在生产注射用冻干制品时，常出现的异常现象是

　　A.成品含水量偏高

　　B.冻干物萎缩成团粒状

　　C.喷瓶

　　D.冻干物不饱满

　　E.絮凝

　　答案：ABCD

　　一种药物溶液共熔点为-12℃，其冷冻干燥过程可选择

　　A在-10℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg，关冷冻机，加热干燥

　　B在-10℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg，关冷冻机，至干燥

　　C在-45℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg以下时，关冷冻机，加热系统加热，使干燥箱内温度在-4℃直至干燥

　　D在-45℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg以下时，关冷冻机，加热系统加热，升至-14℃左右，维持30～40min，再将温度降至-40℃反复处理至干燥

　　E在-45℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg以下时，关冷冻机，加热系统加热，维持箱内温度-20℃直至干燥

　　答案DE[NextPage]

　　(一)冷冻干燥制品举例

　　三、注射用无菌分装产品

　　(一)注射用无菌粉末物理化学性质的测定

　　主要测定：

　　1.物料热稳定性的测定：测定目的是确定产品最后能否灭菌处理。如结晶青霉素。

　　2.临界相对湿度测定：测定目的是生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以避免吸潮。

　　3.粉末的晶型检查：不同的晶型其流动性不同，为解决分装装量问题。

　　4.粉末的松密度(比容)测定：分装易控制。

　　注射用无菌粉末物理化学性质的测定项目不包括(C)

　　A.物料热稳定性的测定

　　B.临界相对湿度的测定

　　C.流变学的测定

　　D.粉末晶型的检查

　　E.松密度的测定

　　(二)生产工艺

　　1.原材料的准备：安瓿或小瓶的灭菌,净化空气下保护及存放时间(不超过24小时);无菌原料采用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要需进行粉碎、过筛。

　　2.分装：分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行。

　　3.灭菌与异物检查：耐热产品应进行补充灭菌，不耐热产品必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上进行。

　　4.印字包装：抗生素车间必须专用，防止交叉污染。

　　(三)无菌分装工艺中存在的问题

　　装量差异

　　可见异物(澄明度)问题

　　无菌度问题

　　贮存过程中的吸潮变质[NextPage]

　　第十节　注射剂的设计

　　一、注射剂处方与工艺设计前的基础工作

　　调研内容：

　　1.原料药物的分子结构、相对分子量、是否有结晶水、有无异构化、溶解度与溶解速度、化学稳定性。

　　2.分析方法、分解产物的分析方法。

　　4.体内吸收、分布、消除规律。

　　二、注射剂类型、注射途径与剂量的确定

　　对于一般固体药物，首选的是水性溶液型注射剂。

　　难溶性的制成混悬型。

　　半衰期很短的，设计成缓释制剂，也可制成混悬型注射剂，但只能肌内注射

　　肌内注射剂刺激性很大可制成静脉注射剂。也可考虑加入止痛剂制成肌内注射剂

　　固体药物很不稳定，不宜制成溶液型，可制成注射用无菌粉末或冻干制品

　　油类药物在通常注射容量能达到所需用药剂量时，制成溶液型，否则制成乳剂型

　　三、处方与工艺的试验研究

　　1.溶解度的测定与增加溶解度方法

　　2.稳定性的考察与稳定化

　　20-3

　　四、注射剂的安全性和渗透压的调节

　　1.注射剂的安全性

　　安全性包括毒性、溶血性、过敏性与刺激性。刺激性、疼痛性产生的原因：

　　(1)药物本身具有刺激性。

　　(2)多数由于pH与渗透压不适引起，渗透压过低可造成溶血。

　　2.渗透压的调节

　　人体渗透压与0.9%的生理盐水及5%的葡萄糖溶液等渗，0.9%的生理盐水叫做一个渗度，浓度为0.45%氯化钠溶液为0.5个渗度。渗透压的调节方法有：

　　(1)冰点降低法：

　　血液与泪液的冰点为-0.52℃，凡冰点为-0.52℃的药物溶液均为与血液等渗，故可利用冰点降低法来调节药物溶液的等渗。计算公式：

　　W=(0.52-a)/b

　　W:每100ml溶液中需加渗透压调节剂的量(g);a：药物溶液测得的冰点下降度数(0C);b：1%渗透压调节剂的冰点下降度数(0C)。

　　例：配制100ml2%的盐酸普鲁卡因溶液，需要加入多少氯化钠，使成等渗溶液。

　　解：盐酸普鲁卡因溶液浓度为2%时，a=0.12×2=0.24

　　1%的氯化钠调渗剂的冰点降低数b=0.58

　　需要加入氯化钠的量W=(0.52 - 0.24)/0.58=0.48

　　即100ml需要加入0.48g氯化钠,或以0.48%表示。

　　(2)氯化钠等渗当量法

　　氯化钠等渗当量法：指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量

　　X=0.009V-E·W

　　X：配成体积为V的等渗溶液需加入氯化钠的量(g)

　　V：欲配药液体积(ml)

　　E：1g药物的氯化钠等渗当量(查表或给出)

　　W：配制体积为V的药物溶液需加入药物的量

　　例：已知头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为0.24，欲配制2% 头孢噻吩钠溶液100 ml，需加入多少氯化钠，使成等渗溶液。

　　解：V = 100ml;E=0.24;W=2%; E·W=0.24×2=0.48

　　X = 0.009×100–0.48 = 0.42g，即需加入0.42g氯化钠。

　　(3)等渗溶液与等张溶液

　　等渗溶液是指溶液的渗透压与血浆的渗透压相等，等渗是一个物理概念，等张溶液是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中，不会发生溶血现象。等张是个生物学概念。

　　许多药物溶液的等渗浓度与等张浓度相等或相近，但有些药物的溶液虽然与血浆等渗，但不等张，故仍有溶血现象。这类药物一般加入适量的氯化钠或葡萄糖后可避免溶血。

　　3.注射剂的无痛化

　　除调解适宜的渗透压外，可加入止痛剂，如：苯甲醇、利多卡因或0.5%的三氯叔丁醇。

　　在注射剂中具有局部止痛和抑菌双重作用的附加剂是

　　A.盐酸普鲁卡因

　　B.盐酸利多卡因

　　C.苯酚

　　D.苯甲醇

　　E.硫柳汞

　　答案：D