二 药品临床评价的特点与意义

　　药品临床评价的特点

　　先进性和长期性

　　实用性和对比性

　　公正性和科学性

　　药品临床评价的意义

　　保证用药安全

　　促进合理用药

　　扩展使用范围

　　第二节 药物利用研究在药品临床评价中的应用

　　一、药物利用研究

　　1药物利用研究的目的 是力求实现用药的合理化，即不仅要从医疗方面评价防病治病的效果，还要从社会、经济等方面评价其合理性，以获得最大的社会效益和经济效益。

　　药物利用研究可以通过区域性地大样本随机抽样调查所提供的资料(包括年龄、性别、社会阶层、疾病发病率及其他特征)，应用统计学的方法，对有关的药物利用研究数据进行分析，以测算人群的药物利用，比较药物利用率的地区差异，对药物利用的临床结果、药品的销售价格和消费结构及其社会、经济效益做出评价。

　　2.药物利用研究的应用范围

　　(1)作为计算药物不良反应发生率的额定数据。

　　(2)提示药物应用的模式，通过对给药方式、给药剂量、使用频率、使用成本、治疗进展的研究，确定药物治疗的安全性、有效性和经济性。

　　(3)提示药物消费分布与疾病谱的关系，预测药品的需求量和需求结构，为制定药品的生产、引进、销售计划提供依据。

　　(4)监测某些药物的滥用情况。

　　(5)提示药物消费的基本状况，了解药物临床应用的实际消费，促进形成适合我国国情的药物消费结构。

　　二、药物利用研究的常用方法

　　1.日规定剂量(DDD)

　　(1)概念：日规定剂量，是指某一特定药物为治疗主要适应证而设定的用于成人的平均日剂量。是根据临床药品应用情况人为制定的每日用药剂量，但DDD本身并不是一种用药剂量，而只是一种测量药物利用的单位。

　　(2)分析方法：用DDD作为标准的剂量单位。使用时必须保证“四特”，即特定药物、特定适应证、特指用于成人、特指日平均剂量。

　　根据药物的总用量估计用药人数：用药人数(DDDs)=药物的总用量÷DDD值

　　(3)DDD方法的局限性：大样本的研究中，患者依从性不易保证，可能造成结果的不准确。

　　不同区域的人群用药情况不尽相同，即DDD值可能会存在差异。

　　不适用儿童的药物利用的研究，如未能将儿童用药从总量中剔除，会造成用药人数预测结果偏低。

　　只考虑主要适应证的用药剂量，当病程不同时期的用药剂量变异大，或合并用药时要对药物剂量进行增减，再或一种药物有多种适应证(如阿司匹林)时，使用DDD法受限，如上述情况混入样本中，会对研究结果造成偏差。

　　2.药物利用指数(DUI)

　　(1)概念：药物利用指数即用总DDD数除以患者总用药天数用来测量医师使用某药的日处方量，对医师用药的合理性进行分析。

　　(2)分析方法：分析医师对特定药物的处方用量，了解医师的用药习惯，发现用药的流行趋势，监测用药的合理性，防止药物的滥用或误用。本法在资料收集时要尽可能考虑到影响用药的各种因素，包括患者的性别、年龄、用药品种数、各药的总剂量、日剂量、总使用天数以及药物的使用方式等相关信息，保证资料的完整性。DUI>1.O，说明医师的日处方剂量大于DDD;DUI<1.0，说明医师的日处方剂量小于DDD。

　　3.用药频度分析

　　(1)概念：用药频度分析是近年来用于评价药物在临床上的地位的一种新方法。可以了解每日用药费用、购药金额与用药人次的关系、剂型与用药人次和购药金额的关系、药物使用频度与疗效的关系等，可以估计药费可接受的水平，评估地区用药水平，分析药品消费结构和市场分布。

　　(2)分析方法：确定DDD值;以药品的总购人量除以相应的DDD值，求得该药的DDD数，即用药人次;分别计算与购人量对应的总金额数;以总金额数除以DDD数求得每天的治疗费用;对总购药金额、总购入量、DDD值、DDD数进行数据处理，求得购药金额序号和用药人次序号。求得购药金额序号与用药人次序号的比值。此比值是反映购药金额与用药人次是否同步的指标。比值越接近于1.0，表明同步越好，反之，则差。[NextPage]

　　三、药物流行病学在药品临床评价中的应用

　　(一)药物流行病学

　　1.药物流行病学的作用 在药品临床评价中，上市药品的安全性评价主要依靠药物流行病学研究。药物流行病学是运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的应用学科。

　　很多药品在上市后出现了药品不良反应(ADR)，更严重的是药源性疾病的产生，可使成千上万的用药者罹难，这些药源性危害就是“药害”。这些药害产生的原因多种多样，都是在药品上市后由于用药人群的多样性和复杂性造成的。不仅表现在性别、年龄、职业和不同的病理、生理和心理因素的差异，而且还和环境、经济、文化等背景因素有关。因此，必须用流行病学的方法进行探讨和研究，以了解药害发生的规律，从而减少和杜绝药害，保证用药安全。

　　2.药物流行病学的研究范畴

　　药物流行病学不仅是流行病学的一个分支学科，同时也是社会药学的一项内容。

　　药物流行病学的主要内容如下：

　　(1)流行病学方法科学地发现用药人群中的药品不良反应，保证用药安全。

　　(2)通过研究为药品临床评价提供科学的依据，促进合理用药。

　　(3)建立用药人群的数据库，使药品上市后的管理监测规范和实用，提高药物警戒(PV)工作的质量，有助于减少药物不良事件(ADE)。

　　(4)通过对ADR因果关系的了解和判断，有助于改进医师的处方决策，提高处方质量。

　　(二)药物警戒

　　1.药物不良事件的范围

　　药物警戒(PV)是为有关不良作用或任何其他可能与药物相关问题的发现、评估、理解与防范的科学与活动。目的是保障广大人民群众的用药安全。除了开展药品不良反应监测(ADRM)，上报ADR外，对一切药物不良事件(adverse drug events，ADE)也要上报。

　　药物不良事件包括：用药差错(ME)、治疗失败(TF)和某些已知的ADR发生率上升。

　　2药物警戒的背景

　　(1)全球药害形势严峻

　　(2)假劣药品滋生蔓延

　　(3)药品价格不断攀升

　　(4)自我药疗亟待宣传

　　四、循证医学在药品临床评价中的应用

　　(一)循证医学

　　1.循证医学的核心内容 循证医学(EBM)又称有据医学、实证医学，即遵循证据的医学，其核心思想是医务人员应该谨慎、正确、明智地运用在临床研究中得到的最新的、最有力的科学研究信息来诊治患者。循证医学是研究证据与医师的临床实践及患者价值三者之间的最佳组合，提倡医师将个人的临床实践和经验与外部得到的最好的临床证据结合起来，为患者的诊治做出最佳决策。这也是一个医师必须具备的基本条件。

　　2.循证药物信息的主体 循证药物信息(EBDI)是以多中心、大样本、随机、双盲、对照的临床试验为主体，以计算机/数据库技术实现高效准确数据统计为手段，对药物疗效做出客观评估，而得到充分证据的药物信息。由此可见，循证药物信息的主体是：多中心、大样本、随机、双盲、对照的临床试验。

　　美国药典信息开发部从1996年起对药物适应证或禁忌证的信息开始注明其证据等级，共分五类三级。

　　A类有良好的证据支持;B类有较好的证据支持;C类缺乏证据支持;D类有较充实的证据反对;E类有充分的证据反对。

　　证据1级来自至少1个适当的随机对照试验;证据2级来自至少1个未随机化，但设计完善的试验;证据3级来自权威的临床经验为基础的意见、描述性研究或专家委员会的报告。

　　(二)循证医学的要素与证据分类

　　1.循证医学的要素 EBM是建立在证据、医务人员技能、患者价值三个要素结合的基础之上的。只有这三个方面的恰当结合，才能使患者获得最佳的临床预后和生活质量。

　　最佳证据

　　临床经验

　　患者选择

　　2.循证医学的证据五级分类 循证医学中的证据：主要指临床人体研究的证据，包括 病因、诊断、预防、治疗、康复和预后等方面的研究。治疗依据按质量和可靠程度大体可分为五级。

　　(1)一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验(RCT)后所作的系统评述(SR)。sR包括Meta分析(汇总分析、荟萃分析)。这是国际公认的为某种疾病的防 治提供的最有效、最安全、最可靠的依据。

　　(2)二级：单个的样本量足够的随机对照试验结果。

　　(3)三级：设有对照组但未用随机方法分组的研究。

　　(4)四级：无对照组的系列病例观察，其可靠性较上述二、三级为低。

　　(5)五级：根据专家个人多年的临床经验提出的诊治方案。

　　(三)循证医学实践

　　主要应用范围如下：

　　1.用于疾病的诊断和治疗 循证医学正在改变着许多医师多年来形成的单凭书本和经验进行诊治的习惯和行为。

　　2.用于学校的教学和科研 循证医学作为一门实用课程已被多国医学院校开设。

　　3.用于行政的参考和决策 各国政府的卫生行政机构和药品监管机构在制定各种疾病的防治指南、国家基本药物、非处方药目录、医疗保险目录等以及药品淘汰时都要参考循证医学的研究结果，根据CSR进行决策。

　　4.用于新药开发和药品临床评价 新药开发必须有科学严谨的论证，国际上的制药企业为了摆脱无序竞争和低水平重复，都要根据csR掌握市场信息，提高新药报批的成功率。在科学评价药物疗效方面，循证医学和循证药物信息起着重要作用。[NextPage]

　　五、药物经济学方法在药品临床评价中的应用

　　(一)药物经济学

　　1.成本的种类与计算

　　成本是指社会在实施某一药物治疗方案或其他治疗方案的整个过程中所投入的全部财力资源、物质资源和人力资源的消耗。

　　从整个社会的角度来看，药物经济学研究中所讲的成本包括直接成本、间接成本和隐性成本。

　　(1)直接成本：是指用于药物治疗或其他治疗所花费的代价或资源的消耗，它由两部分组成。一是直接医疗费用，包括提供的药品与服务、医师的诊断和治疗、护理、检验、住院等消耗的一切费用;二是非医疗费用，包括家属陪护、食宿和交通等费用。一般情况下只计算直接医疗费用，而非医疗费用因条件差别大，并且一般情况下所占比例小，多数研究未计算，应在分析中加以说明。

　　(2)间接成本：是指由于伤病或死亡所造成的工资损失，它包括休学、休工、过早死亡所造成的工资损失等。由于评价困难，多数研究也未包括在内，例如在同一组病例中农民的误工费与经理的误工费差别很大，难以估算，因此在研究中可不同时包括在内。也可以以当地政府公布的人均收人作为参考，加以计算。但应在分析中加以说明。

　　(3)隐性成本：一般是指因疾病引起的疼痛，精神上的痛苦、紧张和不安，生活与行动的某些不便，或因诊断治疗过程中带来的担忧、痛苦等，难以确定，无法用货币确切表示的费用。主要用于生命质量的考核，在成本效用分析中使用。在其他几种分析方法中多数也未计算在内，也应在分析中加以说明。

　　2.用药结果的评价

　　用药结果指特定的药物作用、产出和结局。药物经济学评价的用药结果主要有以下三种形式：

　　(1)效果：以客观指标表示的用药结果，如发病率、治愈率不良反应发生率等。

　　(2)效益：转化为货币值的用药结果。

　　(3)效用：以主观指标表示的用药结果，如患者对治疗结果的满意程度、舒适程度和与保健相关的生活质量等。

　　(二)药物经济学研究方法

　　1.药物经济学研究方法的分类

　　药物经济学研究的常用方法如下：

　　(1)最小成本分析(CMA)：又称成本分析。它是在几种药物治疗方案所得的临床效果完全相同的情况下，比较何种干预方案的成本最小。故必须首先证明药物治疗方案所得结果之间的差异无统计学意义(P>0.05)。这一方法的应用范围较局限。

　　(2)成本效果分析(cEA)：其特点是治疗结果不用货币作单位，而采用临床指标作单位，如抢救的患者人数、延长生命的时间单位(年)、治愈率(%)和降低血压的单位(mmHg)等。

　　成本效果分析的比值通常采用两种表示方法：成本与效果比值法、增量成本与增量效果比值法。

　　成本效果分析虽然受到其效果单位的限制，不能进行不同临床效果之间的比较，但其结果易被临床医务人员和公众接受，是药物经济学较为完备的评价方法和常用手段。

　　(3)成本效益分析(CBA)：是比较单个或多个药物治疗方案或其他干预之间所消耗的成本和结果值(效益)的一种方法，其成本和效益均用货币作单位来表示。

　　成本效益分析不仅直观易懂，还具有普遍性：既可以比较不同药物对同一疾病的治疗效益，也可以进行不同疾病治疗措施问的比较，还适用于全面的卫生以及公共投资决策。然而，许多中、短期临床效果变化(例如患病率、死亡率、残疾状态)难以用货币单位衡量，有关长期效果的数据资料很少或者很不全面，而且公众很难接受以货币单位衡量生命、健康的价值。所以，成本效益分析在卫生经济学以及药物经济学研究中的应用远远少于成本效果分析。

　　(4)成本效用分析(cUA)：在结合考虑用药者意愿、偏好和生活质量的基础上，比较不同治疗方案的经济合理性。

　　成本效用分析中的结果则与生活质量密切相关，其常用单位是生活质量调整年(QALY)，该方法可进行不同疾病药物治疗措施的比较，是近年来受到推崇的药物经济学研究方法。然而，不同疾病影响患者生活的不同方面通用的生活质量指标各学者的意见不一，更不能反映疾病的特殊性。故成本效用分析的合理性尚有争议。

　　2 药物经济学研究方法的比较

　　(三)药物经济学研究的应用范围

　　指导新药研制生产

　　有利于制订《国家基本医疗保险药品目录》

　　有利于医院制订用药目录

　　第十章 药物临床使用的安全性

　　一、影响安全性的因素

　　(一)影响因素

　　影响药物临床使用安全性的主要因素为药物因素、患者因素以及医务人员因素。

　　1.药物因素 包括药物本身的不良反应、药物相互作用、药物制剂及药物使用等方面。

　　2.患者因素 包括年龄、性别、遗传、基础疾病、过敏体质、不良生活方式、感应性、疾病特征与病情、依从性。

　　3.医务人员因素 临床安全用药涉及诊断、处方、配方、给药、监测、评价的整个用药过程，因此与医师、药师、护士等人员有密切关联，其中任何人员的失误均可能使患者受损。

　　(1)医师：是疾病诊治的主要责任者，药物性损害医师常负主要责任，其主要原因缺乏药物知识，特别是新药知识，责任心欠缺，临床用药监控不力等。

　　(2)药师：是药品提供者和药物安全性监测者。药师可因审方、配发失误，对患者药说明不详，与医护人员协作、沟通不够，以及对药物安全性监测不力而使患者受损。

　　(3)护士：给药是整个用药过程的最后一环，对安全用药十分重要。护士可因不正确执行医嘱，给药操作失误，临床观察、报告不力等而损害患者。[NextPage]

　　(二)用药差错

　　用药差错是指药物使用过程中出现的任何可预防事件，导致用药不当或患者受损。该事

　　件和专业技术、药物产品、操作程序，以及管理体系有关。

　　1. 用药差错的分类

　　用药差错出现于处方(或医嘱)、抄写、配方、给药以及监测的整个用药过程中。用药差错可按用药阶段而分类如下。

　　(1)处方差错：在处方书写、选药、剂量、剂型、途径、滴速等方面发生差错。

　　(2)抄写差错：护士在抄写医嘱时发生的各种差错。

　　(3)配方差错：配发错误的药物、剂量、剂型，不适当的配制、标签、包装，配发贮存不当或变质、过期失效的药品。

　　(4)给药差错

　　①投药差错：将药物误投于其他患者。

　　②未经处方的用药差错：该差错是指未经医师处方而给患者用药，包括继续使用已停用的药物。

　　③剂量差错：剂量大于或小于规定剂量或重复用药。

　　④途径差错：用药途径不是处方规定的途径，或是途径正确而部位错误，如滴眼液应滴左眼误滴右眼。

　　⑤速率差错：常见于静脉滴注。

　　⑥剂型差错：包括不经处方者同意而将片剂粉碎。

　　⑦时间差错：不按规定时间、间隔时间给药。

　　⑧配制差错：药物在溶解或稀释时发生错误，或发生配伍变化。

　　⑨操作差错：操作技术不当，如输液泵操作失误、注射部位未消毒等。

　　⑩应用变质药品的失误：使用保存不当的药品或变质、过期失效的药品。

　　(5)监测差错：未对药物治疗方案，或临床、实验室数据做出评价。

　　2.用药差错监测

　　我国尚未开展用药差错监测报告工作，人们对用药差错的危害性尚无足够认识。

　　根据美国用药差错报告系统的分级方法，用药差错按患者机体受损害程度而分为9级

　　(A～I)，其中A级无损害，B～H级有损害，I级死亡。

　　A级差错：环境或事件有可能造成差错的发生。

　　B级差错：差错未累及患者。

　　C级差错：未使患者受损。

　　D级差错：未使患者受损，但需进行监测。

　　E级差错：造成患者短暂损害，需要治疗或干预。

　　F级差错：造成患者短暂损害，需要住院或延长住院时间。

　　G级差错：造成患者永久损害。

　　H级差错：引起危及生命的事件，如过敏性休克、心律不齐。

　　I级差错：造成患者死亡。

　　美国用药差错报告表的主要内容如下：

　　(1)差错情况：对差错进行描述，是哪一级差错，时间发生的顺序，所涉及人员及工作环境。

　　(2)问题调查：①患者是否已用药;②最初的差错由哪类医务人员所致;③差错导致了什么后果(例如死亡、损害类型、不良反应);④采用了何种干预使患者未发生用药差错;⑤谁发现了差错;⑥差错发生于何时和如何被发现;⑦差错发生在什么场所;⑧差错是否涉及其他工作人员;⑨是否向患者提供了咨询。

　　(3)药品情况：药品的通用名与商品名、制药公司、药品剂型、含量或浓度，包装形式大小。

　　(4)患者情况：年龄、性别、诊断等。