第二章 药物代谢动力学

　　Pharmacokinetics

　　重点内容：

　　1.药物的体内过程

　　(1)药物吸收及影响因素。

　　(2)药物分布及影响因素。

　　(3)药物代谢过程、药物代谢的结果、药物代谢酶、细胞色素P450酶诱导剂及抑制剂。

　　(4)药物排泄途径、药物排泄的临床意义。

　　2.药物代谢动力学参数

　　血药浓度一时间曲线下面积、峰浓度、达峰时间、半衰期、清除率、生物利用度、表观分布容积、稳态血药浓度及其临床意义。

　　药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药动学：定量研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄等动态变化规律的一门学科。

　　常借助数学的方法，根据体内药量和时间数据建立一定的数学模型，求算相应的药动学参数。

　　可根据药动学参数，制定合理的给药方案，以达到安全有效的目的。

　　一、 药物的跨膜转运

　　(一)被动转运

　　药物从高浓度一侧向低浓度一侧扩散转运的过程。

　　特点：

　　(1)转运的主要动力：膜两侧的浓度差。当膜两侧浓度相等时，转运即达到动态平衡。

　　(2)不需要载体，不消耗能量，无饱和现象，药物之间没有竞争性抑制现象。

　　大多数药物在体内的转运是按这种方式进行的。

　　简单扩散(脂溶扩散)

　　影响因素：

　　理化特性(极性、脂溶性、解离度、pH、分子量)

　　①脂溶性：药物油/水分配系数。愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运愈快。

　　②脂溶性与药物解离度有关：

　　多数药物为弱酸性或弱碱性有机化合物，在溶液中以非解离型和解离型存在。

　　非解离型的药物：脂溶性高，能跨膜转运，浓度差仅对非解离型药物而言。

　　解离型药物：脂溶性低，不能通过脂质膜。

　　离子型药--离子障(iontrapping)

　　分子(不解离)极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 。

　　离子(解离)极性高，亲水，不溶于脂，不通过膜。

　　分子越多，通过膜的药物越多

　　分子越少，通过膜的药物越少

　　药物在体液的解离程度取决于：

　　ⅰ、解离常数。

　　ⅱ、环境的pH值。

　　可用Handerson-Hasselbalch方程计算：

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　　说明：

　　1)当pH-pKa=0时，在体液中解离型和非解离型药物各占一半(50%)。

　　即：当一个药物在等于它的pKa的pH环境中，它的总量的一半呈非解离型。

　　2)当体液的pH值发生微小的变化时，对弱酸或弱碱药物的解离度(脂溶性)有显著影响。

　　意义：

　　(1)了解药物在胃肠道吸收的难易。

　　(2)可推测药物在体内的分布情况。

　　(3)改变体液的pH，以改变药物的解离度，以达到加速药物转运之目的。

　　转运规律(膜两侧的pH不同)

　　1.转运情况

　　弱酸性药物易由酸侧移向碱侧，

　　弱碱性药物易由碱侧移向酸侧。

　　2.扩散平衡后

　　弱酸性药物在碱侧的浓度大于酸侧，

　　弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧。

　　临床意义：

　　1.弱酸性药物易自胃吸收，

　　弱碱性药物易自肠吸收。

　　2.弱酸性药物在C外液的浓度高于C内液

　　弱碱性药物在C内液的浓度高于C外液

　　3.碱化尿液，可使弱酸性药物解离型增多，易自体内排出。

　　2.滤过

　　定义：药物分子粒径小于膜孔的药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差，由高压侧被携带到低压侧的过程。

　　影响因素：

　　(1)药物分子结构、大小：分子量小于l00、直径小于0.4nm、不带电荷的极性分子等水溶性药物可通过细胞膜亲水膜孔扩散，如水、乙醇、尿素等。

　　(2)是有外力促进的扩散，如药物经肾小球滤过。

　　(3)一般扩散速率与该药物在膜两侧的浓度差有关。

　　(二)载体介导的转运 :主动转运和易化扩散。

　　1.主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等

　　特点：

　　Ä 逆浓度梯度

　　Ä 需要载体，耗能

　　Ä 饱和性

　　Ä 竞争性

　　2.易化扩散

　　需特异性载体

　　如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead 顺浓度梯度，不耗能