第二节　药物代谢动力学参数及其应用

　　为了定量地描述体内药量随时间变化的规律性，常借助数学的原理和方法来阐明。

　　一、药物的时量关系和时效关系

　　时量关系:血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律。

　　用时量曲线表示：给药后，不同时间采集血样，分取血浆，用适当的方法测定血浆中的药物浓度，以时间为横坐标、血药浓度为纵坐标，得到反映血浆中药物浓度动态变化的曲线，称其为血药浓度-时间曲线，即时量曲线。

　　血药浓度变化→反映作用部位药物浓度的变化→药物的效应随时间变化。

　　表现：药效从显效到消失的过程，药效与时间的这种关系成为药物的时效关系。

　　图2—1为单次口服给药后血药浓度-时间曲线，反映药物吸收、分布和消除之间的相互消长的关系。

　　曲线分为三相：

　　吸收分布相：曲线的上升段，药物自给药部位迅速吸收，迅速向组织中分布，药物吸收远大于消除。

　　平衡相：曲线的中间段，药物吸收速率和消除速率相当，体内药量达到暂时的动态平衡，血药浓度的变化趋于平缓。

　　消除相：曲线的下降段，血药浓度迅速下降。

　　曲线下面积(AUC)：时-量曲线下所覆盖的面积，反映药物在血液中的总量。意义：反映药物的吸收程度，对于同一受试者，AUC大则药物吸收程度高。

　　曲线又可分为三期：

　　潜伏期：给药后到开始出现疗效的时间。反映药物的吸收与分布，也与药物的消除有关。

　　有效期：药物维持在最低有效浓度之上的时间。长短取决于药物的吸收和消除速率。

　　在此期中：

　　血药浓度有一峰值，称为峰浓度。对于特定的药物制剂，峰浓度与给药剂量成正比。

　　达到峰浓度所需的时间称为达峰时间，其长短与吸收和消除的速率有关。

　　C max和Tmax的大小综合反映药物制剂的吸收、分布、排泄和代谢情况。同一受试者Cmax和Tmax主要与药物制剂有关。

　　残留期：血药浓度已降到最低有效浓度以下，直至完全从体内消除的时间。长短取决于药物的消除速率。睡眠药物残留期长在体内有蓄积现象，反复用药易致蓄积中毒。

　　二、房室模型

　　房室模型(compartment model)：从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体。将整个机体视为一个系统，再将该系统按动力学特点分为若干个房室。

　　房室：

　　(1)抽象概念，将药物转运速率相近的组织器官归纳为一个房室。不代表某个具体的解剖学上的组织器官。

　　(2)同一个房室中，各组织部位的药量不一定相等，在其间的转运速率是相似的。

　　药物在体内的转运和消除，按一级过程进行，因此，又称为线性房室模型，其动力学过程为线性动力学。

　　常见的房室模型有：一室模型和二室模型等。

　　1.一室模型

　　一室模型：假定身体由一个房室组成，静脉注射给药后，药物能快速分布到全身的体液和组织中，血浆中药物浓度与组织中药物浓度快速达到动态平衡。

　　静脉注射给药：血药浓度C(对数浓度)-时间t曲线为单指数函数。

　　计算式：

　　C=D/V·e -kt=C0·e-kt

　　C一段时间后的血药浓度，C o为初始血药浓度，注射剂量为D，V分布容积=D/C0，t时间，k消除速率常数，e自然对数之底数为2.718。

　　将C=C o·e-kt改写为：ln(C/Co)=-kt。

　　lnC对时间t作图，得到一条直线，斜率为k o

　　按单室模型处置的药物，静注给药后，血药浓度(对数浓度)-时间曲线呈直线关系。

　　因为：血药浓度下降一半所需的时间称为半衰期(t 1/2)，C=0.5Co时，得到t1/2=ln0.5/(-k)=0.693/k。可见半衰期与消除速率常数成反比。 [NextPage]

　　2.二室模型

　　二室模型：根据药物在组织中转运速率的不同，将机体分为中央室和外周室。

　　中央室：由一些血流比较丰富、膜通透性好的组织(如心、肝、肺、肾等)组成。分布特点：药物易于灌注，药物进入机体后往往首先进入这类组织，血流中的药物可以迅速与这些组织中的药物达到平衡。

　　外周室：难于灌注的组织(如骨、脂肪、静止状态的肌肉等)。分布特点：药物转运速率较慢，组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。

　　药物静脉注射后，血药浓度(对数浓度)一时间曲线呈双指数函数。

　　计算式：

　　C=Ae -αt+Be-βt

　　A和B为指数项系数，α和β分别为分布速率常数和消除速率常数。

　　按二室模型，半对数血药浓度-时间曲线为双指数曲线，这是二室模型区别于单室模型的重要动力学特征。

　　曲线分为2相：

　　静脉给药后血药浓度首先快速下降，称分布相，以分布为主。

　　然后趋于平缓，主要反映药物的消除，称为消除相。

　　三、半衰期

　　生物半衰期：是指药物效应下降一半的时间。

　　血浆半衰期：血浆药物浓度下降一半的时间。也称消除半衰期，表示药物在体内消除的快慢。血浆半衰期在药物动力学研究中更为常用，是临床确定给药间隔长短的重要参数之一。

　　按一级动力学消除的药物：t 1/2=0.693/k，t1/2=0.693/β。t1/2与药物的消除速率常数成反比，与药物的剂量和浓度无关。

　　四、药物的消除

　　消除：代谢、排泄两条途径。

　　根据药物的消除速度和药量(浓度)关系，药物消除主要存在：

　　● 一级动力学消除(first-order kinetics)。

　　● 零级动力学消除(zero—kinetics)。

　　大多数药物在体内的转运和消除基本符合一级动力学消除。

　　1.一级动力学和零级动力学

　　在物质反应动力学过程中，物质反应速度与反应物量的关系，可用数学式表达：

　　dx/dt=-kx n

　　式中，k为速度常数，x为体内药量，dx/dt表示反应速度，负号表示反应朝反应物量减少的方向进行，n表示反应级数。

　　如果n=1，上式可改写为：

　　dx/dt=-kx 1=-kx

　　此种反应称为一级反应，其特征为：反应速度与反应物量(或浓度)成正比。

　　如果n=0，上式又可改写为：

　　dx/dt=-kx 0=-k

　　此种反应则称为零级反应，其特征为：反应速度不受反应物量的影响。

　　2.线性消除(一级动力学消除)

　　是药物消除的主要类型。

　　特点：消除速度与药量(或浓度)成正比，药物按恒比消除。

　　按一级动力学消除，体内药量变化率(单位时间内消除药量)与当时体内药量成正比。即：

　　dVC/dt=-kVC

　　式中，k为常数，V为表观分布容积，C为药物浓度。

　　对上式积分得：C=C 0e-kt 或lnC=lnC0-kt

　　C = 1/2C 0，t1/2 = 0.693/k。

　　一级速率过程有下列特点：

　　(1)药物转运或消除速率与当时药量或一次方成正比。

　　(2)血药浓度-时间曲线为指数曲线，lnC对t作图为直线。

　　(3)t1/2恒定，与剂量无关。

　　(4)一次给药的血药浓度-时间曲线下面积(area under curve，AUC)与剂量成正比。

　　(5)一次给药，药物消除分数取决于t 1/2，约经5个t1/2时，药物基本消除完全;多次给药，约经5个t1/2血药浓度达稳态。

　　3.非线性消除(零级动力学消除)

　　特定药物消除机制变成饱和状态，或称饱和动力学(saturation kinetics)。如：乙醇、水杨酸、苯妥英钠、茶碱、苯海拉明、保泰松等。

　　特点：单位时间内，药物恒量消除。

　　通常用Michaelis-Menten方程描述非线性动力学，即：

　　dC/dt=V mC/(Km+C)

　　Vm最大消除速率

　　若药物浓度(C)比米氏常数(K m)低得多，即C远小于Km，上式改写为：dC/dt= VmC/Km，表现为线性消除特征。

　　若药物浓度超过K m时，即C远大于Km时，上式又可改写为：dC/dt=-Vm，药物消除速率达到恒定值，与药物浓度无关。表现为零级消除特征。

　　低浓度或低剂量时，按一级动力学消除。

　　高浓度或高剂量时，按零级动力学消除。

　　如乙醇，当血浆乙醇浓度高于0.05mg/ml时，按零级消除，血药浓度与时间关系为一直线;当浓度低于0.05mg/ml时，则转为一级消除。

　　将上式积分得：C=C 0-Vmt，C对t作图为直线，药物浓度变化顺序为等差级数。

　　在零级消除过程中，t 1/2=C0/2 Vm。

　　t 1/2与当时体内药量或浓度成正比。开始血药浓度高，t1/2较长;浓度下降，t1/2随之缩短，故零级动速率过程的半衰期为剂量依赖性。

　　消除速率　　　　　　　　　　　　　t1/2

　　一级动力学消除：浓度成正比　　　　恒定

　　零级动力学消除：恒定值　　　　　　剂量依赖性[NextPage]

　　五、表观分布容积

　　表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd):药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。单位为：L或L/kg。

　　其本身不代表真正的容积，无直接的生理学意义，反映：

　　(1)药物分布的广泛程度。

　　(2)药物与组织结合的程度。

　　Vd=X/C0。体内药量X，血药浓度C0

　　影响因素：药物的脂溶性、组织分配系数、药物的结合率等。

　　脂溶性小，或与血浆蛋白结合率高，不易进入组织中，主要分布在血浆中，Vd小。许多酸性药物，如磺胺类、青霉素等，0.15～0.30L/kg。

　　意义：推测药物在体内的分布情况。

　　(1)Vd大的药物：与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液及组织间液。

　　(2)Vd小的药物：与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。

　　V d为3～5L，可能主要分布在血液，与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松。

　　V d为10～20L，主要分布在血浆和细胞外液，不易通过细胞膜，无法分布于细胞内液，如溴化物和碘化物等。

　　V d为40L，分布于细胞内、外液，在体内的分布较广，如安替比林。

　　V d非常大，可达到100～200L，远远超过了体液的总容积，药物在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠大量分布于脂肪组织，而131碘可大量浓集于甲状腺。

　　六、清除率

　　清除率(clearance，Cl)：在单位时间内机体能将多少容积体液中的药物清除，单位为：L/h或按体重L/(kg·h)。

　　清除率是反映药物自体内消除的另一个重要参数。

　　Cl=K·Vd。消除速率常数K，分布容积

　　Cl=D/AUC。静脉注射剂量D

　　意义：

　　Cl不是药物的实际排泄量，因其是肝肾等消除能力的总和，这一数值反映的是肝和(或)肾功能，在肝和(或)肾功能不良时Cl值会下降。

　　七、生物利用度

　　生物利用度(bioavailability，F)：药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度。用来评价制剂吸收程度的指标。

　　生物利用度可分为：绝对生物利用度和相对生物利用度。

　　绝对生物利用度：吸收进入体循环的药量与给药量的分数。采用非血管途径给药的AUC与其静脉注射的AUC比较。

　　绝对生物利用度=(AUC ext·Div)/(AUCiv·Dext)×100%

　　式中AUC ext和AUCiv，分别为血管外给药和静脉注射给药后的药时曲线下面积，Dext和Div分别为其给药剂量。

　　相对生物利用度：一种受试制剂与已知对比制剂的吸收分数的比较。用于比较同种药物的两种制剂的吸收情况，分别用下式表示：

　　相对生物利用度=(AUC T·DR)/(AUCR·DT)×100%

　　式中AUC T和AUCR分别为服用受试制剂和参比制剂的药时曲线下面积，DT和DR分别为受试制剂和参比制剂的剂量。

　　八、稳态血药浓度

　　稳态血药浓度，也称坪浓度。

　　临床上，许多疾病的治疗必须连续多次给药方能达到预期的疗效。

　　按一级过程处置的药物，经连续多次给药，如果给药间隔短于药物完全清除的时间，药物就可在体内累积，随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态血药浓度(steady-state concentration，Css)，这时若继续给药，血药浓度在稳态水平上下波动。药时曲线见图2—6。

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　　例题

　　A型题

　　1.有关药物吸收描述不正确的是答案：A

　　A.舌下或直肠给药吸收少，起效慢

　　B.药物从胃肠道吸收主要是被动转运

　　C.弱碱性药物在碱性环境中吸收增多

　　D.药物吸收指自给药部位进入血液循环的过程

　　E.皮肤给药除脂溶性高的药物外都不易吸收

　　2.药-时曲线下面积代表答案：D

　　A.药物的剂量

　　B.药物的吸收速度

　　C.药物的分布速度

　　D.进入体循环的药物相对量

　　E.药物的排泄量

　　B型题

　　A.口服给药

　　B.静脉注射

　　C.舌下含服

　　D.经皮给药

　　E.吸入给药

　　1.吸收最快

　　2.吸收最慢

　　3.直接进入体循环，没有吸收的过程

　　4.可能有首关效应

　　答案：E、D、B、A

　　不同给药途径药物吸收快慢：吸入>舌下>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤。

　　X型题

　　1.下列哪些情况属于首过效应

　　A.胃酸对药物的破坏

　　B.药物在肠黏膜经酶的灭活

　　C.药物与血浆蛋白结合

　　D.口服后药物经门静脉到肝脏被转化

　　E.注射部位的吸收

　　答案：B、D

　　2.P450酶系的特性是

　　A.对底物的高度选择性

　　B.由多种酶组成

　　C.个体差异性大

　　D.对底物的选择性不高

　　E.可诱导性

　　答案：B、C、D、E