第三章　药物效应动力学

　　重点内容：

　　1.药物的基本作用

　　(1)对因治疗、对症治疗

　　(2)药物不良反应(副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、继发反应、特异质反应)

　　2.药物量效关系：量效关系、量效曲线、量反应、质反应、最小有效量、效价、效能、半数有效量、半数致死量等在药物应用中的意义

　　3.药物的作用机制：主要类型。

　　4.受体学说：受体的特征、受体的类型、激动药及拮抗药、受体的调节、信号转导。

　　药物效应动力学：简称药效学，研究药物对机体的作用和作用机制，以及药物剂量与效应之间关系的学科。

　　第一节　药物的基本作用

　　一、药物作用性质和方式

　　(一)概念：

　　药物作用：药物与机体生物大分子相互作用所引起的初始作用。

　　药理效应：药物引起机体生理、生化功能的继发性改变，是机体反应的具体表现。

　　如：去甲肾上腺素与血管平滑肌细胞的α受体结合，引起的血管收缩、血压上升。前者属去甲肾上腺素的药物作用，后者为其药理效应。

　　关系：

　　二者意义接近，通常药理效应与药物作用互相通用，但当二者并用时，应体现先后顺序。药物作用是动因，药理效应则是药物作用的结果。

　　药理效应是机体器官原有功能水平的改变。

　　表现：

　　兴奋：功能的增强，如心率加快，血压升高;

　　抑制：功能的减弱，如阿司匹林退热，苯二氮 类药物镇静、催眠作用。

　　(二)药物作用的性质：

　　1.直接作用和反射调节：药物所产生的效应，包括：药物对靶器官或靶部位的直接作用;由于机体的整体性，产生反射性或生理调节性影响。

　　如：去甲肾上腺素可直接收缩血管，使血压升高，同时也可以反射性地使心率减慢。

　　2.选择性：

　　药物所引起的药理效应具有选择性。

　　①与化学结构的特异性有关。

　　②与药物作用的特异性不一定平行。

　　如：阿托品特异性阻断M胆碱受体，但其选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响，而且有的兴奋，有的抑制。

　　③一般是相对的，有时与药物的剂量有关。如小剂量的阿司匹林有抗血小板聚集作用，大剂量则有解热镇痛作用。

　　④意义:

　　临床上用药一般应尽可能选用选择性高的药物。药物作用的特异性强、效应选择性高的药物，应用时的针对性强;反之，效应广泛的药物，一般副作用较多。

　　效应广泛的药物，在复杂病因或诊断未明时也有好处，如广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。

　　(三)药物作用的方式：

　　根据药物作用部位，分为：

　　局部作用：指在用药部位发挥作用，几无药物吸收，例如局部麻醉药注射于神经末梢或神经干周围，阻断神经冲动传导，产生的局麻作用。

　　吸收作用：又称全身作用，指药物经吸收入血，分布到机体有关部位后再发挥作用，例如口服降血糖药、调血脂药等。

　　二、药物的治疗作用

　　治疗作用：患者用药后引起的符合用药目的的作用。有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。

　　根据药物所达到的治疗效果，可将治疗作用分为：

　　1.对因治疗：用药后消除了原发致病因子，彻底治愈疾病。例如抗生素杀灭体内病原微生物。

　　2.对症治疗：用药后改善了患者疾病的症状。如应用解热镇痛药降低高热患者的体温，缓解疼痛;抗高血压药控制了患者过高的血压等。

　　对症治疗虽不能根除病因，但对一时诊断未明、病因不清、暂时无法根治的疾病却是不可缺少的。如高热会引起昏迷、抽搐甚至死亡，再如休克、惊厥、心力衰竭时就必须立即采取有效的对症治疗，以挽救病人的生命。此时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。

　　对因治疗可以根除病因;对症治疗可解除患者痛苦，维持生命指征，赢得对因治疗的时间。两种治疗相辅相成，不可偏废。

　　三、药物的不良反应

　　不良反应：凡是不符合用药目的，给患者带来不适或痛苦的反应。

　　少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病。如阿霉素引起的心肌损伤，氯霉素引起的骨髓造血功能抑制，肼屈嗪引起的红斑狼疮，庆大霉素引起的神经性耳聋等。

　　多数药物不良反应是药物固有的作用，在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。

　　药物不良反应可分为：

　　1.副作用：在药物治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的不适反应。

　　特点：

　　(1)由于药物的选择性低、作用广泛引起的;

　　(2)一般反应较轻微，多数可以恢复。

　　(3)有时副作用和治疗作用之间是可以相互转变的。

　　(4)根据药物固有的，又可预知的副作用，临床治疗可以设法避免或减轻。

　　例如：阿托品，用于解除胃肠痉挛时，会引起口干、心悸、便秘等副作用。

　　2.毒性反应：在药物剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体的反应，一般较为严重。

　　毒性反应一般是可以预知的，应该避免发生。[NextPage]

　　分类：

　　(1)因剂量过大立即发生，称为急性毒性反应，多损害循环、呼吸和神经等系统功能;

　　(2)因用药时间过长，体内慢慢蓄积后逐渐产生，称为慢性毒性反应，多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。

　　(3)某些药物可能有致突变、致癌、致畸胎作用，称为药物的三致作用，它属于慢性毒性反应中的特殊毒性范畴。

　　临床：

　　注意掌握合理用药剂量、间隔时间、有些药物剂量的个体化。通过增加剂量或延长疗程以期达到治疗目的时，应考虑到用药过量而引起中毒的危险性。

　　有些药物能影响胚胎的正常发育，引起畸胎。妊娠妇女，尤其早期用药应谨慎。如沙利度胺引起的“海豹婴儿”。

　　3.变态反应：机体受药物刺激，所发生的异常免疫反应，可引起机体生理功能障碍或组织损伤，又称为过敏反应。

　　如过敏性休克、溶血性贫血、血清病、接触性皮炎、药物热、移植性排斥反应等。

　　特点：

　　(1)与药物剂量无关或关系很少，在治疗量或极少量时即可发生，如微量的青霉素可引起过敏性休克。

　　(2)常见于过敏体质的病人。

　　(3)致敏物质可能是药物本身，也可能是其代谢物，亦可能是药物中的杂质。

　　临床：对于易过敏的药物、过敏体质者，用药前应进行过敏试验，阳性反应者禁用。

　　4.后遗效应：在停药后血药浓度已降低至最低有效浓度以下时，仍残存的药理效应。

　　分类：

　　短暂的：如服用巴比妥类催眠药物后，在次晨仍有乏力、困倦等“宿醉”现象;

　　持久的：长期应用肾上腺皮质激素，可引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药，肾上腺皮质功能低下，数月难以恢复。

　　5.继发反应：由于药物治疗作用，引起的不良后果。

　　如：长时间服用广谱抗生素，许多敏感菌株被抑制，一些不敏感的细菌，如耐药葡萄球菌、白色念珠菌等真菌大量乘机繁殖，致继发性感染。

　　6.停药反应：长期服用某些药物，突然停药后，原有疾病的加剧，又称反跳反应。

　　例如：长期应用β受体阻断药普萘洛尔治疗高血压、心绞痛等→β受体密度上调→对内源性递质的敏感性增高。如突然停药，则会出现血压升高或心绞痛发作，患者产生危险。

　　又如：长期服用可乐定降压后，突然停药，次日血压可剧烈回升。

　　临床：对这类药物，如需停药，应逐步减量，以免发生危险。

　　7.特异质反应：某些药物可使少数病人出现特异性的不良反应，反应性质可能与常人不同。

　　原因：遗传性生化缺陷。与遗传有关，机体生化机制的异常。

　　例如：

　　先天性血浆胆碱酯酶缺乏→骨骼肌松弛药琥珀胆碱，引起的特异质反应;

　　红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏→还原型谷胱甘肽缺乏→磺胺引起溶血。

　　第二节　药物的量效关系

　　一、剂量的概念

　　剂量：药物所用的分量。

　　最小有效量：出现疗效所需的最小剂量。

　　治疗量：在最小有效量和最小中毒量之间，可产生期望的疗效、而又不易中毒的剂量。

　　极量：达到最大治疗作用，但尚未引起毒性反应的剂量。超过了极量即可能中毒。对某些作用强烈或毒性较大的药物，在使用时应注意其极量。

　　最小中毒量：开始出现中毒性反应的最小剂量。

　　中毒量：超过最小中毒量引起毒性反应的剂量。

　　半数中毒量：引起半数动物中毒的剂量。

　　半数致死量：引起半数动物死亡的剂量。

　　二、量效关系及量效曲线

　　效应的计量：

　　量反应：药理效应是连续增减的量变，可用具体数量、最大反应的百分数表示的，研究对象为单一的生物单位。如血压、心率、血糖浓度等。

　　质反应：药理效应表现为反应性质的变化，用全或无、阳性或阴性表示，研究对象为一个群体。如存活与死亡、惊厥与不惊厥等。

　　量效关系：药理效应的强弱，与药物剂量大小或浓度高低，呈一定的关系，即剂量-效应关系。

　　量效关系可用量效曲线表示：

　　以药物的效应为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标作图，则得到直方双曲线;[NextPage]

　　将药物浓度或剂量改用对数值作图，则呈典型的S形曲线，这就是通常所说的量效曲线(图3-1)。

　　质反应如果用累加阳性率与对数剂量(或浓度)作图，也呈典型的对称S形量效曲线(图3—2)。

　　图3—2 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线

　　量效曲线可以看出下列几个特定位点：

　　1.效能定义：最大效应(Emax)。反映药物的内在活性。

　　随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物剂量或浓度，效应不再继续增强。

　　在质反应中，阳性反应率达100%，再增加药量也不过如此。

　　效能与临床疗效有关：阿片类镇痛药与阿司匹林解热镇痛药两者相比，前者效能高，后者效能低，前者用于解除剧痛，后者只能用于轻、中度疼痛。

　　2.效价(效应强度)

　　定义：能引起等效反应(一般采用50%效应量)的相对浓度或剂量。反映药物与受体的亲和力。值(剂量)越小，强度越大。

　　药物的效能与效价含义完全不同，二者并不平行。

　　例如：

　　利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较。

　　效价：氢氯噻嗪大于呋塞米。

　　效能：呋塞米大于氢氯噻嗪(图3—3)。实际中，呋塞米临床效果也超过氢氯噻嗪，对重症水肿患者，用呋塞米更为合适。

　　3.斜率：

　　较陡：提示药效较强烈;

　　较平坦：提示药效较温和。

　　质反应曲线，斜率较陡：提示个体差异较小。