第三节　药物的作用机制

　　类型：

　　1.作用于受体

　　大多数药物作用于受体发挥药理作用，如胰岛素激活胰岛素受体，阿托品阻断副交感神经末梢M胆碱受体。

　　药物与受体相互作用，及作用后的信号转导是药物作用机制的中心内容，因此，这部分内容将在后面章节专门详细阐述。

　　2.对酶的影响

　　酶是药物作用的主要靶标。体内酶的种类多、分布广。

　　抑制：许多药物能抑制酶活性，如抗高血压药物依那普利抑制血管紧张素转化酶，解热镇痛抗炎药抑制环氧酶(COX)，抗慢性心功能不全药强心苷抑制Na+，K+-ATP酶。

　　激活：尿激酶激活血浆纤溶酶原，解磷定使有机磷酸酯抑制的胆碱酯酶复活。

　　有些药物本身就是酶，如胃蛋白酶。

　　3.作用于细胞膜离子通道

　　细胞膜上有许多离子通道，无机离子Na +、K+、Ca2+、Cl-等可以通过这些通道进行跨膜转运，有些药物可以直接作用于这些通道，而影响细胞功能。

　　如：局麻药抑制Na +通道，阻断神经冲动的传导;钙拮抗剂可以阻滞Ca2+通道，降低细胞内Ca2+浓度，致血管舒张，产生降压作用;抗心律失常药可分别影响Na+、K+或Ca2+通道，纠正心律失常。

　　4.影响核酸代谢

　　核酸(DNA及RNA)是控制蛋白质合成、细胞分裂的生命物质。

　　抗癌药：通过干扰癌细胞DNA和RNA的代谢过程而发挥作用的。例如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA、RNA中后，干扰蛋白质合成而发挥抗癌作用。

　　抗生素：包括喹诺酮类药物，也是通过抑制细菌核酸代谢，发挥抑菌或杀菌作用的。

　　5.参与或干扰细胞代谢

　　促进代谢：有些药物是补充生命代谢物质，治疗相应的缺乏症，如铁剂补血、胰岛素治疗糖尿病等。

　　抗代谢药：称为伪品掺入，有些药物化学结构与正常代谢物非常相似，虽参与代谢过程，却往往不能引起代谢的生理效果，最后导致抑制或阻断代谢的后果。

　　6、改变细胞周围环境的理化性质

　　通过简单的化学反应、物理作用，产生药理效应。

　　如：

　　口服氢氧化铝、三硅酸镁等抗酸药，中和胃酸，可用于治疗胃溃疡;

　　二巯丁二钠等络合剂可与汞、砷等重金属离子络合成环状物，促使其随尿排出以解毒。

　　静脉注射甘露醇，在肾小管内产生高渗透压而利尿;

　　渗透性泻药硫酸镁、血容量扩张剂右旋糖酐等，通过局部形成高渗透压而产生相应的效应。

　　7.影响生理活性物质及其转运

　　很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运需要载体参与，药物干扰这一环节可产生明显的药理效应。

　　例如：

　　解热镇痛药，抑制体内前列腺素的生物合成，具有抗炎、镇痛的作用;

　　噻嗪类利尿药，抑制肾小管Na + -Cl-转运载体，抑制Na+ -K+、Na+ -H+交换，发挥排钠利尿作用。

　　8.影响免疫功能

　　许多疾病涉及免疫功能，药物通过影响免疫机制发挥疗效。

　　免疫抑制药(环孢素) ：用于器官移植的排斥反应。

　　免疫增强药(左旋咪唑)：用于免疫缺陷性疾病的治疗。

　　另外，某些药物本身就是抗体(丙种球蛋白)或抗原(疫苗)。

　　9.非特异性作用

　　有些药物并无特异性作用机制，而主要与理化性质有关。

　　如：

　　消毒防腐药对蛋白质有变性作用，用于体外杀菌或防腐，不能内服。另外，还有酚类、醇类、醛类和重金属盐类等蛋白沉淀剂。

　　有些药物利用自身酸碱性，产生中和反应，或调节血液酸碱平衡，如碳酸氢钠、氯化铵等。

　　第四节　受体学说

　　一、受体的概念和特性

　　受体：一类介导细胞信号转导的功能蛋白质。

　　配体：能与受体特异性结合的物质。

　　内源性配体：体内存在许多能与受体结合的生理功能调节物质，受体都有相应的内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物质等;

　　外源性配体：能与受体特异性结合的药物等外来物质。

　　作用方式：

　　受点：受体与配体特定的结合部位，立体构型具有高度特异性。

　　配体与受体的结合是化学性的：(1)构象互补;(2)相互吸引力，绝大多数是通过分子间的吸引力，如范德华力、离子键、氢键;少数是通过共价键，形成难以逆转的结合。

　　受体的特性：

　　1.饱和性：

　　受体数量是有限的，能结合的配体量也是有限的。达到饱和→产生最大效应。

　　2.特异性：

　　一种特定的受体只能与特定的配体结合，产生特定的生理效应。

　　原因：受体对配体有高度识别能力，对配体的化学结构、立体结构具有很高的专一性。[NextPage]

　　3.可逆性：

　　受体与配体所形成的复合物可以解离，也可被另一种特异性配体所置换。

　　原因：多数通过离子键、氢键、范德华力，是可逆的。

　　4.高灵敏度：

　　受体能识别周围环境中微量的配体。很低浓度的配体就能与受体结合，产生显著的效应。

　　例如：5×10 -19mol/L的乙酰胆碱溶液就能对蛙心产生明显的抑制作用。

　　5.多样性：

　　同一受体可广泛分布于不同组织、同一组织的不同区域，受体密度不同。

　　受体处于动态变化中：受生理、病理和药理因素调节。

　　二、受体的类型

　　根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点，对目前已确定的受体可分为四类：

　　1.离子通道受体(配体门控通道受体)

　　种类：N胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、γ-氨基丁酸受体等属于这类受体。

　　受体激活→离子通道开放→促进细胞内、外离子跨膜流动→细胞膜去极化、超极化→兴奋或抑制效应。

　　2.G蛋白偶联受体

　　种类：肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、M胆碱、前列腺素及一些多肽类等的受体都属于这类受体。

　　受体与G蛋白偶联→通过第二信使cAMP、磷酸肌醇、二酰基甘油及Ca 2+→产生效应。

　　G蛋白种类：

　　根据G蛋白的功能，大致分为6类：

　　● Gs(兴奋性G蛋白)

　　● Gi(抑制性G蛋白)

　　● Gt(在视杆、视锥细胞上，激活cGMP依赖的磷酸二酯酶)

　　● Gp(激活磷脂酶C)

　　● Gk(刺激K +通道开放)

　　● GCa(介导内质网Ca 2+释放)。

　　G蛋白功能有：

　　①调节腺苷酸环化酶(AC)活性，通过cAMP实现信号转导;

　　②介导肌醇磷脂的降解，生成l，4，5-三磷酸肌醇(IP 3)和二酰基甘油(DG)，IP3和DG是重要的第二信使，介导多种受体的信号转导;

　　③调节离子通道，影响Ca 2+和K+等离子的跨膜流动。

　　3.具有酪氨酸激酶活性的受体

　　种类：胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、成纤维生长因子、血小板源性生长因子、某些淋巴因子的受体。

　　细胞内的酪氨酸激酶被激活→使效应器蛋白的酪氨酸残基磷酸化→激活胞内蛋白激酶→引起胞内信息传递。

　　4.调节基因表达的受体

　　种类：甾体激素受体，如肾上腺皮质激素、雌激素、孕激素、甲状腺素受体。

　　激素→透过细胞膜→与胞内的受体结合→受体释放出热休克蛋白(Hsp90) →DNA结合部位显露→与DNA紧密结合→调节其表达。

　　甾体激素受体触发的细胞效应很慢，需若干小时。

　　三、作用受体的药物

　　药物与受体结合后产生效应。条件：

　　(1)亲和力：药物能与受体结合。

　　用解离常数KD表示:KD值越大，亲和力越小，两者成反比。

　　激动药亲和力大小：常用pD2表示，即KD的负对数，其大小与亲和力成正比。

　　(2)内在活性：激动受体而产生效应。用常数α来表示。

　　药物有亲和力，没有内在活性：可与受体结合，但不能激动受体而产生效应。

　　根据内在活性，作用于受体的药物分为激动药、部分激动药和拮抗药三类。[NextPage]

　　(一)激动药

　　包括：完全激动药、部分激动药。

　　完全激动药：药物对受体有很高的亲和力和内在活性，与受体结合后产生最大效应Emax。

　　激动药的量效关系曲线：

　　(1)直方双曲线(图3—4A)。

　　(2)将药物浓度改用对数值作图，即横坐标为1g[D]，则得出一条对称的S形曲线(图3-4B)。

　　(3)若将纵坐标改用效应百分数的倒数，横坐标改用药物浓度的倒数，则为一条直线(图3—4C)。

　　A图：药量用真数剂量表示;B图：药量用对数剂量表示;C图：横坐标用药物浓度的倒数，纵坐标用效应强度的倒数表示。E：效应强度;[D]：药物浓度

　　图3-4 激动药作用的量效曲线

　　部分激动药：具有较强的亲和力，内在活性不强(α<1)，量效曲线高度(Emax)较低，即使增加剂量，也不能达到完全激动药那样的最大效应。

　　特点：占领受体，拮抗完全激动药的部分生理效应。

　　如:

　　激动药吗啡的内在活性α=1，部分激动药喷他佐辛的内在活性α=0.25。

　　吗啡在低浓度时，两药的作用相加;

　　当处于曲线的交叉点时，吗啡所产生的效应相当于喷他佐辛的最大效应。

　　随着喷他佐辛浓度增加，发生对吗啡的竞争性拮抗。

　　喷他佐辛在不同浓度时，吗啡的量效曲线将发生旋转。这表现了小剂量激动、大剂量拮抗的作用。

　　(二)拮抗药

　　拮抗药：有较强的亲和力，缺乏内在活性(α=0)，故不能产生效应，但由于其占据了一定数量的受体，反而可拮抗激动药的作用。

　　如：纳洛酮，为阿片受体拮抗药;普萘洛尔，是β肾上腺素受体拮抗药等。

　　特点：有些药物有一定的激动受体的效应，则为部分拮抗药。如氧烯洛尔，是β肾上腺素受体部分拮抗药。

　　拮抗药分为：竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药两种。

　　竞争性拮抗药特点：

　　(1)受体结合：可逆，与激动药竞争，对激动药产生竞争性抑制作用。

　　(2)激动药量效曲线：平行右移，最大效应不变。通过增加激动药的浓度，使其效应恢复到原先单用激动药时的水平。(图3—5A)。如：阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮抗药。

　　竞争性拮抗药的亲和力：拮抗参数(pA2)表示。

　　含义：在拮抗药存在时，若2倍浓度的激动药所产生的效应，恰好等于未加入拮抗药时激动药的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数称为pA2值。

　　意义：反映竞争性拮抗药对其激动药的拮抗强度。药物的pA 2值越大，其拮抗作用越强。

　　非竞争性拮抗药：

　　(1)受体结合：比较牢固，解离速度慢，或者形成不可逆的结合，阻止激动药与受体正常结合。

　　(2)激动药量效曲线：下移，Emax下降。增加激动药的剂量，不能使量效曲线的最大强度达到原来水平(图3-5B)。

　　四、受体的调节

　　受体数量、亲和力、效应力都受到药理因素的影响。

　　调节方式：脱敏和增敏两种类型。

　　1.受体脱敏：在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。

　　如：

　　临床长期应用异丙肾上腺素治疗哮喘，可以引起异丙肾上腺素疗效逐渐变弱。

　　维生素A可使胰岛素受体脱敏。

　　根据产生的机制不同，可将受体脱敏分为：同源脱敏和异源脱敏。

　　同源脱敏：只对一种类型受体的激动药的反应下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变。机制：由于受体蛋白磷酸化，受体结构破坏、受体定位改变、受体合成减少等所致。

　　如：胰岛素受体、生长激素受体、黄体生成素受体、血管紧张素Ⅱ受体等，肽类配体的受体。

　　异源脱敏：受体对一种类型激动药脱敏，对其他类型受体的激动药也不敏感。机制：由于受体有一个共同的反馈调节机制，或它们信号转导通路上的有某个共同环节。

　　如：β肾上腺素受体，可被甲状腺素、糖皮质激素、性激素调节;M胆碱受体可被血管活性肽调节;γ氨基丁酸受体可被苯二氮 类调节;胰岛素受体可被β肾上腺素类药物调节等。

　　2.受体增敏：与受体脱敏相反的一种现象(反应性、敏感性增加)，可因受体激动药水平降低、或长期应用拮抗药而造成。

　　如：长期应用β受体拮抗药普萘洛尔时，突然停药可以由于β受体的敏感性增高而引起“反跳”现象。另外，磺酰脲类也可使胰岛素受体增敏。

　　受体下调或上调：受体脱敏或增敏仅涉及受体数量或密度的变化。[NextPage]

　　五、受体与效应器相互作用后的信号转导

　　第一信使:指多肽类激素、神经递质、细胞因子等细胞外信使物质。与特异受体结合，激活受体，引起细胞某些生物学特性的改变，如膜对某些离子的通透性及膜上某些酶活性的改变，从而调节细胞功能。

　　第二信使:第一信使作用于靶细胞后，在胞浆内产生的信息分子。第二信使将获得的信息增强、分化、整合，并传递给效应器，发挥特定的生理功能或药理效应。

　　种类：

　　1.环磷腺苷(cAMP)

　　代谢过程：

　　ATP→腺苷酸环化酶(AC)作用→cAMP→磷酸二酯酶(PDE)水解→5'-AMP灭活。

　　→β受体、D 1受体、H2受体等→通过Gs作用→使AC活化→ATP水解→使细胞激动药内cAMP增加。

　　→α受体、D 2受体、M乙酰胆碱受体、阿片受体等→通过Gi作用→抑制AC→使细胞内cAMP浓度减少。

　　cAMP→激活蛋白激酶A(PKA) →使蛋白酶磷酸化(ATP提供磷酸基) →酶活化。例如：磷酸化酶、脂酶、糖原合成酶等。

　　→钙离子通道磷酸化→钙离子内流→神经、心肌、平滑肌等兴奋。

　　2.环磷鸟苷(cGMP)

　　代谢过程：

　　GTP→鸟苷酸环化酶(GC) →cGMP→PDE灭活。

　　cGMP→激活蛋白激酶G(PKG) →各种效应。作用与cAMP相反，心脏抑制、血管舒张、腺体分泌等。

　　cGMP可以独立作用，不受cAMP制约。

　　3.肌醇磷脂

　　细胞膜肌醇磷脂水解→产生的DG和IP3，是一类重要的受体信号转导系统。

　　DG在Ca 2+协同下→激活蛋白激酶C(PKC) →靶蛋白磷酸化→产生效应，如腺体分泌、血小板聚集、中性粒细胞活化，细胞生长、代谢、分化等效应。

　　IP 3→促进细胞内钙池释放Ca2+→通过钙调蛋白、PKC→激发多种细胞功能。

　　4.钙离子

　　细胞内Ca 2+对细胞功能有着重要的调节作用，如各种肌肉收缩、腺体分泌、白细胞和血小板活化，以及胞内多种酶的激活。

　　细胞内钙升高的途径：

　　(1)细胞外Ca 2+通过钙离子通道进入细胞浆，受膜电位、受体、G蛋白及PKA等调控。

　　(2)细胞内肌浆网等钙池释放Ca2+。受IP3作用。

　　两者互相促进。

　　(3)细胞膜上还有钙泵，被ATP激活，可对钙离子作双向调控。

　　细胞内的Ca 2+→激活PKC，与DG有协同作用→共同促进信息传递蛋白、效应蛋白活化[NextPage]

　　5.廿碳烯酸类

　　第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。参与基因调控、细胞增殖和分化、肿瘤的形成等过程。

　　例 题

　　A型题

　　1.药物副作用是指

　　A.药物蓄积过多引起的反应

　　B.在治疗剂量时，机体出现与治疗目的无关的不适反应

　　C.停药后血药浓度已降阈浓度以下时产生的不适反应

　　D.极少数人对药物特别敏感产生的反应

　　E.过量药物引起的肝、肾功能障碍

　　答案：B

　　2.关于受体的叙述哪项是正确的

　　A.与配体结合无饱和性

　　B.与配体结合不可逆性

　　C.结合配体的结构多样性

　　D.是位于细胞核上的基因片断

　　E.均有相应的内源性配体

　　答案：E

　　3.下列哪项不是第二信使

　　A.cAMP

　　B.Ca 2+

　　C.cGMP

　　D.肌醇磷脂

　　E.Ach

　　答案：E

　　B型题

　　A.变态反应

　　B.后遗效应

　　C.毒性反应

　　D.特异质反应

　　E.副作用

　　1.阿司匹林引起的溶血性贫血

　　答案：D

　　2.阿司匹林引起的皮疹和血管神经性水肿

　　答案：A

　　3.阿托品治疗各种内脏绞痛时引起的口干、小便困难、心悸等

　　答案：E

　　4.博来霉素引起的严重肺纤维化

　　答案：C

　　5.催眠量巴比妥类醒后出现眩晕、困倦、精细运动不协调

　　答案：B

　　X型题

　　1.竞争性拮抗药的特点有

　　A.使激动药量效曲线平行右移

　　B.与受体结合是不可逆的

　　C.激动药的最大效应不变

　　D.与受体有亲和力，但无内在活性

　　E.作用强度常用pA 2值表示

　　答案：A C D E

　　第四章　影响药物作用的因素

　　重点内容：

　　1.药物因素

　　剂量、给药时间、给药次数、给药途径、联合用药等对药物作用的影响

　　2.机体因素

　　年龄、性别、病理状况、精神因素及遗传因素等对药物作用的影响

　　影响药物疗效和不良反应的因素，可归结为两个方面：即药物因素和机体因素。[NextPage]

　　第一节　药物方面的因素

　　一、给药剂量、时间

　　(一)给药剂量

　　剂量不同，机体对药物的反应程度不同。

　　剂量对药物作用的影响:

　　(1)对不良反应的影响：在一定范围内，随着给药剂量的增加，药物作用逐渐增强;超过一定范围，随着给药剂量的增加，可产生药物的不良反应或中毒。临床应用常用量。

　　如：

　　螺内酯：剂量lOOmg，对男性****没有明显的影响; 200mg时，****增大者有1/6; 300mg时，****增大者有3/11。

　　长期大剂量应用糖皮质激素，能使毛细血管变性出血，皮肤、黏膜出现瘀斑、瘀点，肾上腺皮质功能亢进。

　　(2)对作用强度的影响：同一药物在不同剂量时，作用强度不同，用途也不同。

　　例如：

　　镇静催眠药，在小剂量时，有镇静作用，用于抗焦虑;随着剂量的增大，出现催眠作用;剂量再增加，则有抗惊厥和抗癫痫作用。

　　(3)个体化给药：不同个体对药物的反应性存在差异，注意用药剂量。

　　如：普萘洛尔和胍乙啶的一日需要量分别从40mg到600mg和从lOmg到500mg。

　　(4)对稳态血药浓度的影响：

　　安全性较大的药物，采取首次给予负荷剂量的方法，使血药浓度迅速达到有效治疗浓度。口服负荷剂量为常规剂量的2倍，即通常所说的首次剂量加倍，这适用某些磺胺类药物。

　　(二)给药时间

　　用药时间对药物作用的影响:

　　(1)特定的服药时间：

　　一般情况下，饭前用药吸收好，作用发挥快;饭后用药吸收较差，作用慢。

　　饭后服：大部分药物，特别是刺激性药物;

　　饭前服：滋补药、胃壁保护药、胃肠解痉药、利胆药等。

　　驱虫药宜空腹服用;消化药宜饭时服用;胰岛素宜饭前注射;催眠药宜在睡前服用。

　　(2)用药时间不同，对药物作用的发挥可产生明显影响。

　　原因：生理生化功能呈昼夜节律变化。

　　①药物的分布、消除，呈昼夜节律性改变。

　　例如：

　　吲哚美辛、异山梨醇、阿米替林等药物，清晨服用，血药浓度峰值明显高于下午服药;

　　肝功能在人的活动期(白昼)高于休息期(夜晚)，使用肝代谢药物，如地西泮、普萘洛尔等，及经肾排泄药物，如庆大霉素、甲氨蝶呤等，夜间用药的半衰期长于白昼用药。

　　②机体对药物的敏感性，也有昼夜节律。

　　相同剂量下，利多卡因16：00用药，局麻作用维持时间比8：00用药长。

　　③药物毒性，呈昼夜节律变化，许多药物LD 50有昼夜节律变化，因此，有人建议在报告药物LD50时，应注明实验时间。

　　(三)给药次数

　　应根据药物的消除速率、病情需要而定。

　　(1)对t 1/2短的药物，给药次数相应增加;对于消除慢、毒性大的药物，应规定每日的用量和疗程。

　　(2)肝、肾功能减低时，应适当减少给药次数，以防止蓄积中毒。

　　多数情况下，患者需要在一定时间内连续用药才能治愈疾病。

　　连续用药对药物作用的影响:

　　(1)耐受性：连续多次应用某些药物后，机体反应性逐渐降低，需要不断加大剂量才能维持疗效。

　　机制：①药物诱导肝药酶，加速了自身灭活;②连续用药使受体数量下调，对药物的反应性降低;③机体调节机制产生适应性变化等。

　　耐受性在停药后可消失，再次连续用药又可发生。

　　快速耐受性：少数药物在短时间内应用数次后，很快产生耐受。如：麻黄碱静脉注射3～4次后，其升压作用即消失，服药2～3天后平喘作用即可消失。

　　交叉耐受性：机体对某药产生耐药性后，对另一种药物的敏感性也降低，如乙醇和巴比妥。

　　(2)耐药性：长期应用化疗药物后，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低，或称抗药性。

　　机制：病原体接触药物后未被杀死，导致基因突变或产生抗药因子(R因子)，成为耐药菌株，并能传给子代。

　　交叉耐药：或多药耐药，由一种药物诱发，而同时对其他多种结构和作用机制完全不同的药物产生。使化疗失败。

　　(3)依赖性：连续用药后，可使机体对药物产生生理、或心理的一种依赖和需求。

　　中枢神经系统的药物，典型的是阿片类、可卡因、大麻及某些精神药物等麻醉药品。

　　依赖性可分为：

　　身体依赖性(又称生理依赖性)：药物的生理反应。长期使用具有依赖性的药物，停药会出现戒断症状，表现为流涕、流泪、哈欠、腹痛、腹泻、周身疼痛等。

　　原因：是由于长期用药，内源性阿片类物质，内啡肽、脑啡肽、强啡肽等分别下降，突然停药，内平衡失调，出现戒断症状。

　　预防：逐渐减量停药，使内源性阿片肽逐渐恢复正常水平，可避免或减轻戒断症状出现。

　　精神依赖性：称成瘾，一种心理反应。用药目的是追求精神效应，追求欣快感，有强烈的渴求感，出现觅药行为。[NextPage]

　　二、给药途径

　　(1)药物的体内过程和作用性质：

　　不同的给药途径，可使药物吸收速率和程度、血药浓度不同，药物的分布、消除也可能不同，甚至改变作用的性质。

　　如：

　　起效：注射剂>口服制剂。作用：注射剂疗效更为显著;口服制剂更安全、更方便、更经济，临床应优先选择。

　　起效：水溶性注射剂 >油溶性注射剂、混悬剂。但作用维持时间较短。

　　血药浓度：

　　缓释制剂：控制药物的溶出速率。血药浓度稳定而持久。口服缓释片，可每天或数日给药，就可维持有效血药浓度。

　　控释制剂：调控药物呈零级动力学释放。血药浓度维持稳定，减少给药次数，方便患者。

　　如：晚期癌痛或慢性疼痛的患者→阿片类控释或缓释制剂→药物缓慢释放→血液中药物浓度保持恒定→极少见成瘾。静脉注射阿片类药物易导致成瘾。

　　各种给药途径的起效快慢一般为：静脉注射>吸入给药>肌肉注射>皮下注射>口服给药>直肠给药>贴皮给药。

　　(2)药物的作用不同。

　　如：硫酸镁。

　　● 肌肉注射时，可以产生镇静、解痉和降低颅内压的作用;

　　● 口服则产生导泻作用。

　　又如：利多卡因。

　　● 口服时，生物利用度低，达不到有效血药浓度(有较强的首过消除)，难以产生抗心律失常作用;

　　● 静脉注射，能迅速达到有效血药浓度，立即产生抗心律失常作用;

　　● 硬脊膜外注射，很少吸收，只能在用药部位产生阻滞麻醉作用。

　　三、联合用药

　　同时使用两种或两种以上的药物，以增强疗效，或减少不良反应，或达到多种治疗目的。

　　对药物作用的影响：

　　(一)配伍禁忌

　　配伍禁忌：药物在体外配伍时，直接发生物理性、化学性相互作用，影响药物疗效或产生毒性反应。

　　临床上常把几种药物配伍在一起进行静脉滴注，可产生药物配伍禁忌问题。

　　有配伍禁忌的药物不宜联合用药。

　　例如：

　　青霉素：与普鲁卡因、异丙嗪、氯丙嗪配伍，可分解，产生沉淀;

　　与四环素类配伍，可使青霉素游离出来;

　　葡萄糖溶液中不稳定，代谢物易引起患者过敏。

　　头孢曲松钠：不能加入哈特曼氏、林格氏液等含有钙的溶液中使用，与含钙剂或含钙产品合并用药，有可能导致严重的不良事件。

　　红霉素：在盐水中易析出结晶和有沉淀，只能放在葡萄糖溶液作静脉滴注。

　　异烟肼：与对氨基水杨酸钠配伍，毒性较单独应用大，在静脉注射或静脉滴注时尤应注意。

　　氨基糖苷类：β内酰胺类使其失去抗菌活性，两者不能放在同一溶液或同一针管给药。

　　(二)药物相互作用

　　包括药效学、药动学相互作用。

　　药效学相互作用：联合用药后发生的药物效应变化，有两种情况：一是联合用药后出现药效增强或毒副作用减轻，这是联合用药的目的;二是联合用药后出现药效减弱或毒副作用增强，这对治疗不利，应该避免。

　　药动学相互作用：一种药物的体内过程被另一种药物改变，使前者的药动学行为发生明显变化。一种药使另一种药在体内的吸收、分布、代谢和排泄环节中的任何一环节受到影响，就会发生两者之间的药动学相互作用。

　　1.药动学相互作用

　　(1)影响吸收：

　　改变胃肠道pH值：影响弱酸性或弱碱性药物的解离度。

　　抗胃酸分泌的H 2受体阻断药及奥美拉唑等，可减少胃酸的分泌，会影响到酸性药物，阿司匹林、氨苄西林、磺胺类等的吸收。

　　发生吸附、络合作用：如地高辛与吸附性抗酸药或考来烯胺同时服用，地高辛部分可被抗酸药或考来烯胺络合，而妨碍地高辛的吸收。钙、镁、铝等离子能与四环素形成可溶性络合物，影响吸收。

　　加速或延缓胃排空：

　　西沙必利等药物：可以增强胃肠蠕动，促使胃中的药物迅速进入肠道，导致同时服用的其他药物在肠道吸收提前;

　　抗胆碱药：抑制胃肠蠕动，使同时服用的其他药物在胃内滞留，延缓药物的吸收。

　　(2)影响分布与转运：

　　血浆蛋白竞争性置换：

　　血浆蛋白结合率较高的药物合用：可出现竞争性置换现象。

　　水合氯醛、吲哚美辛、阿司匹林、保泰松等，与口服降糖药、抗凝药合用，有可能使后者游离血药浓度大幅升高，出现低血糖反应或出血。

　　磺胺类药物或水杨酸：早产儿或新生儿服用，可将胆红素从血浆蛋白中置换出来，引起脑核性黄疸症。

　　(3)影响生物转化：

　　肝药酶(P450)的诱导和抑制：

　　诱导：苯巴比妥与口服抗凝药合用，使抗凝药的代谢加快而失效;利福平与口服避孕药合用，使避孕药的代谢加速而导致意外怀孕。

　　抑制：氯霉素与双香豆素合用，可使双香豆素的代谢受阻而引起出血;酮康唑可以抑制特非拉定的代谢，使其血药浓度升高而引起致命的室性心律失常。

　　单胺氧化酶抑制剂：使左旋多巴、酪胺及拟交感胺类的代谢延缓，使血压升高和毒性增加。

　　(4)影响排泄：

　　肾小管竞争性抑制：

　　当两种或两种以上通过肾小管主动排泌的药物联用时，就可发生竞争性抑制，使药效时间延长。

　　如：丙磺舒→青霉素、头孢菌素类药物→减少分泌，排泄减少→起到增效作用。丙磺舒也可竞争性抑制对氨基水杨酸等的分泌使其毒性增加。

　　影响药物肾小管重吸收：

　　许多常用的药物均属于弱电解质：

　　→排泄受到尿液pH值变化的影响。改变尿液的pH值，可影响药物的再吸收。

　　临床上利用上述原理，进行一些药物中毒的解救：

　　碱化尿液→加速弱酸性药物的排泄→用于弱酸性药物的中毒治疗;碱化尿液的常用药物：碳酸氢钠、乙酰唑胺、枸橼酸钠等;

　　酸化尿液→加速碱性药物排泄→用于碱性药物中毒治疗;酸化尿液的药物：氯化铵、水杨酸等。

　　2.药效学相互作用

　　药效学相互作用：协同作用、拮抗作用、敏化作用。

　　(1)协同作用：两药同时或先后使用，可使药效增强。

　　相加作用：两药合用的效应是两药分别作用的代数和(1+1=2)。

　　如：

　　磺胺甲噁唑+甲氧苄啶合用(SMZ+TMP)→抗菌作用增加lO倍，由抑菌变成杀菌;

　　阿司匹林+对乙酰氨基酚合用→解热镇痛作用相加;

　　两种作用环节不同的降压药药物合用→降压作用相加，各药剂量减少，不良反应降低，如：β受体阻断药阿替洛尔+利尿药氢氯噻嗪合用后，降压作用增强。 [NextPage]

　　阿片类镇痛药+非甾体镇痛药配伍→中枢和外周双重镇痛作用，提高药效;限制非甾体解热镇痛药超常规剂量使用，避免胃肠道副作用。

　　增强作用：两药合用的效应大于其分别效应的代数和(1+1>2)。

　　如：

　　普鲁卡因注射液中+少量肾上腺素→肾上腺素使用药局部的血管收缩，减少普鲁卡因的吸收→局麻作用延长，毒性降低;

　　毒扁豆碱抑制胆碱酯酶，使乙酰胆碱的破坏减慢，药理作用明显增强。

　　增敏作用：两药合用，一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强。

　　如：可卡因抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，引起后者作用增强。

　　协同作用也可能导致毒副作用：

　　如：

　　链霉素+肌松药→加强和延长肌松药的肌松作用，甚至引起呼吸麻痹，这是由于链霉素具有神经肌肉接头阻断作用。

　　氨基糖苷类(庆大霉素、链霉素、卡那霉素或新霉素)间相互合用或先后应用→听神经和肾脏的毒性增加。

　　在利用药物协同作用时应注意趋利避害，若使用不当，也可导致毒副作用协同。

　　(2)拮抗作用：联合用药后使原有的效应减弱，小于它们分别作用的总和。

　　药理性拮抗：常见于药物受体的拮抗药与激动药之间的相互作用。当一药物与特异性受体结合后，阻止激动剂与其受体结合。(拮抗剂+激动剂)

　　如：

　　H 1组胺受体拮抗药苯海拉明，可拮抗H1组胺受体激动药的作用;β受体拮抗药，可拮抗异丙肾上腺素的β受体激动作用。

　　这种相互作用可用于药物中毒的解救。如有机磷农药中毒时，用阿托品拮抗其中毒的M样症状。

　　生理性拮抗：两个激动药分别作用生理作用相反的两个特异性受体。(激动剂+激动剂)

　　如：组胺+肾上腺素。

　　组胺→H1受体→支气管平滑肌收缩，小动脉、小静脉和毛细血管扩张，毛细血管通透性增加→血压下降，甚至休克;

　　肾上腺素→β肾上腺素受体→支气管平滑肌松弛，小动脉、小静脉和毛细血管前括约肌收缩→缓解休克，用于治疗过敏性休克。

　　化学性拮抗：重金属中毒时用二巯丙醇解毒，利用两者形成络合物而排泄;肝素过量可引起出血，用静注鱼精蛋白注射液解救，因后者是带有强大正电荷的蛋白，能与带有强大负电荷的肝素形成稳定的复合物，使肝素的抗凝血作用迅速消失。

　　第二节　机体方面的因素

　　主要涉及年龄、性别、遗传、精神及病理状态等。这些因素都能使药物的效应出现差异，即相同剂量的药物对不同的个体或同一个体不同状态下产生明显不同的药物效应。

　　一、年龄

　　药物作用年龄差异主要表现在儿童和老年人，因为机体的生理机能与年龄有关。

　　1.儿童时期、新生儿：

　　生理特点：

　　(1)体液占体重比例大，水盐转换率快：能耐受，解热镇痛药对乙酰氨基酚和吸入麻醉药氟烷，对儿童的肝毒性低于成年人。

　　(2)血浆蛋白总量较低：药物血浆蛋白结合率低;

　　(3)全身器官处于发育期：如肝、肾、中枢神经系统的发育尚未完全，肝药酶活性较低，药物在体内的代谢消除受到影响，使经肾排泄的药物易受影响，以致产生毒副反应。

　　如：

　　新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，若服用氯霉素可导致“灰婴综合征”。

　　一些经肾排泄的药物如巴比妥类、氨苄西林、地高辛等排泄缓慢，应用时必须减量。

　　对中枢抑制药和中枢兴奋药特别敏感，例如抗组胺药和巴比妥类通常表现镇静作用，但可使一些儿童产生“超敏反应”。

　　婴幼儿的血脑屏障尚未发育完全，对吗啡特别敏感而易导致呼吸抑制。

　　(4)特殊不良反应

　　激素对儿童的生长发育影响较大，可使儿童的生长发育出现异常或障碍;

　　四环素可与钙离子结合，沉积于生长中的骨骼和牙齿中，使牙齿变成黄褐色，称为“四环素牙”，故儿童禁用此类药物;

　　2.老年人：

　　生理特点：

　　(1)生理功能和代偿适应能力逐渐减退：对药物的代偿和排泄功能降低，对药物耐受性较差，故用药量一般低于成年人。

　　(2)血浆蛋白量变低，体液少，脂肪多：药物与血浆蛋白结合率偏低，水溶性药物分布容积较小，脂溶性药物分布容积较大。

　　(3)肝肾功能自然减退：药物清除率逐年下降，各种药物血浆半衰期有不同程度的延长。

　　(4)对有些中枢神经系统抑制药反应增加：服用催眠药的次日，出现昏睡后遗效应明显;苯二氮 和氯丙嗪对老年人的中枢抑制作用增强。

　　(5)特殊不良反应：

　　服用苯巴比妥类时出现兴奋、烦躁，应用三环类抗抑郁药出现精神错乱，应用吗啡出现敌对情绪，应用阿托品出现兴奋，甚至精神失常。

　　心血管药，易致老年人血压下降和心律失常。

　　非甾体抗炎药，易致胃肠出血。

　　抗胆碱药易致尿潴留、大便秘结及青光眼等。

　　二、性别

　　性别的不同也会影响药物的作用。

　　1.药动学影响：

　　苯二氮 类、维拉帕米、阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨茶碱、利多卡因和利福平等，药动学参数存在性别差异。

　　一般普萘洛尔、氯氮 和地西泮在女性体内的清除率低。

　　如:口服相同剂量的普萘洛尔，血药浓度:女性 >男性，AUC值与Cmax约是男性的2倍;Vd和Cl约为男性的二分之一。男性对普萘洛尔侧链的氧化代谢、葡萄糖醛酸结合代谢物的清除率比女性高。

　　2.妇女的生理特点

　　妇女有月经、妊娠、分娩、哺乳等不同时期，因此，妇女用药时应适当注意。

　　月经期和妊娠期：子宫对泻药或其他强刺激性药比较敏感，用药不慎，会引起月经过多、流产、早产的危险。

　　妊娠和哺乳期：某些药物能通过胎盘进入胎体，经过乳汁、被乳儿摄入体内，有可能引起中毒。

　　临产前：不可用吗啡，因为吗啡可通过胎盘，有可能致胎儿娩出时呼吸受到抑制。

　　特殊不良反应：

　　有些激素、抗代谢药物、烷化剂，可致畸胎或影响胎儿正常发育。

　　性激素对男女性会引起不同的反应，若妇女长期使用雄激素或同化激素，可能引起男性化，长出胡须，声音变粗，出现多毛症、月经紊乱等。

　　三、病理因素

　　病理状态可使机体对药物的敏感性、药物的体内过程发生变化，从而影响药物的疗效。

　　1.对药物敏感性的影响：

　　利尿药：对正常人的尿量无明显的影响，但可显著增加水肿病人的尿量;

　　解热镇痛药：对正常体温无影响，但对发热病人有退热作用;

　　吗啡：

　　正常人→大量→成瘾。

　　慢性疼痛病人→镇痛。合理使用无欣快效应：(1)控释剂、缓释剂;(2)患者产生可特殊阿片受体。

　　结核病患者：糖皮质激素导致结核感染扩散的危险;

　　溃疡病患者：口服刺激性药物、或拮抗儿茶酚胺类药物、或扩张血管药、或非甾体抗炎药等，可能加重溃疡病变，有些药物已列入慎用或禁用范围。

　　疾病→影响受体的数目、密度→改变亲和力→影响药物作用。[NextPage]

　　例如：

　　哮喘病患者：支气管平滑肌上的β受体数目减少，与腺苷酸环化酶偶联有缺陷，但α受体功能相对明显，从而导致支气管收缩。应用β受体激动药不佳，可加用α受体拮抗药。

　　高血压病人和肝硬化患者：β受体也有下调。

　　败血症休克病人：糖皮质激素受体也较正常情况时下调，需用大剂量糖皮质激素才能见效。

　　根据疼痛的严重程度，采用不同类、不同强弱的药物治疗。

　　WH0推荐的疼痛三阶梯给药方案：

　　轻度疼痛：非阿片类药物，常用解热镇痛药，如阿司匹林、扑热息痛等;

　　中度疼痛：弱阿片类药物和辅助性药物，如可待因及其复方;

　　重度疼痛：强阿片类(吗啡、芬太尼)、非阿片类药物及辅助性药物。

　　2.对体内过程的影响：

　　(1)吸收：

　　抑郁症、溃疡病、震颤麻痹、创伤或手术等：胃排空延长，延缓口服药物吸收;

　　心功能不全及休克等：血液循环不畅，影响药物吸收;

　　(2)分布：

　　低蛋白血症：药物血浆蛋白结合率降低，使游离药物浓度增高，药效增强。如：双香豆素、苯妥英钠、地高辛等的作用加强，甚至出现毒副作用;

　　中枢炎症：增加血脑屏障通透性，药物进入中枢量增加，可提高某些药物疗效，也可增加某些药物的中枢毒性。

　　(3)代谢：

　　慢性肝病和肝硬化患者，肝功能严重不足：

　　①经肝脏代谢活化的药物，作用减弱，如可的松、泼尼松等。原因：可的松和泼尼松→肝代谢→3-酮基还原为羟基→氢化可的松和氢化泼尼松→发挥作用。肝功能不足时，应选用3位为羟基的糖皮质激素。

　　②主要由肝灭活的药物，必须减量慎用，甚至禁用。如：氯霉素、甲苯磺丁脲等。

　　(4)排泄：

　　肾功能不全：主要经肾脏消除的药物，t 1/2延长，应用时需减量，严重肾病的患者应禁用。如：氨基糖苷类、头孢唑啉等。

　　肾病综合征：肾小球膜受损，结合型的也会通过。

　　低蛋白血症：游离型药物增多，使药物滤过增多;

　　酸碱平衡失调：致原尿pH改变，影响肾小管重吸收，使某些药物排泄发生改变。内源性有机酸类物质蓄积，干扰弱酸类药物经肾排泄。

　　四、精神因素

　　情绪乐观，对药物疗效产生良好的正面影响;悲观情绪，对药效产生负面影响。

　　安慰剂(不具药理活性)：可对头痛、失眠、心绞痛、术后疼痛、感冒咳嗽、神经官能症等症状获得30%～50%的改善。对心理因素控制的自主神经系统影响尤为明显，如血压、心率、内分泌、性功能等均可受安慰剂的影响。

　　临床用药时：鼓励患者以乐观的态度，正确对待疾病，积极治疗，不仅能减轻疾病痛苦的主观感受，还能提高机体对疾病的抵御能力，有利于疾病的治疗。

　　精神状态不佳、情绪低落的患者，应用氯丙嗪、利舍平、肾上腺皮质激素、中枢抑制药时应慎重，防止患者精神抑郁，甚至自杀。

　　五、时辰因素

　　给药时间不同，机体对药物的反应性或药效却不同。

　　洋地黄夜间敏感，是白昼的40倍。

　　呼吸道→乙酰胆碱和组胺反应峰值→0～2时。

　　去甲肾上腺素升压反应曲线→3时为谷，6～9时为峰，l2时又为谷，21时又有一个峰，以后逐渐下降。因此，降压药的用量，早晨>中午。

　　清晨血容量最低，血压相对较低，半衰期长的降压药，如胍乙啶，在清晨时作用更强，甚至引起体位性低血压。

　　内源性ACTH、糖皮质激素的分泌呈昼夜节律变化：午夜血药浓度最低，后逐渐升高，上午6～8时达峰，后又迅速下降，午夜又达最低。

　　ACTH与皮质醇：血浓度高→下丘脑-腺垂体对负反馈抑制的敏感性低。

　　血浓度低→对负反馈抑制的敏感性高。

　　糖皮质激素应用：

　　替代治疗：早晨应用全日量的三分之二，下午用全日量的三分之一。

　　长程治疗：采用早晨一次给药，或隔日早晨给药一次的疗法。

　　目的：减轻对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的负反馈抑制所致的不良反应。[NextPage]

　　六、遗传因素

　　(1)个体差异：

　　个体差异：因人而异的药物反应性。相同的药物、相同的剂量、相同的给药途径，对不同的患者，不一定能获得同样的血药浓度或相同的疗效，有时相差很大，甚至出现质的差异。

　　原因：遗传因素(遗传变异基因)→影响药动学和药效学→人体对药物的反应性明显不同。

　　(2)特异质反应：

　　某些个体对药物会产生不同于常人的特殊反应。与遗传缺陷有关。

　　如：

　　遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，当服用伯氨喹、磺胺类药物、阿司匹林、对乙酰氨基酚时，引起溶血性贫血;

　　遗传性血浆胆碱酯酶活性低下，应用琥珀胆碱可，导致呼吸麻痹;

　　遗传性肥大性主动脉阻塞，对洋地黄出现异常反应。

　　(3)代谢：

　　原因：药物代谢酶的遗传多型性。

　　人群对药物的代谢表现为：弱代谢型、强代谢型。两种代谢型人群药动学有极大差异。

　　弱代谢型：血药浓度高，不良反应发生率高，作用弱。

　　CYP2C19弱代谢型人群，服用美芬妥因、奥美拉唑等药，血药浓度显著高于强代谢人群，故易产生不良反应。

　　CYP2D6弱代谢人群，服用三环类抗抑郁药，极易产生排尿困难、心律失常等。

　　可待因：经CYP2D6代谢→脱甲基生成吗啡→镇痛。弱代谢型人群，难以生成吗啡，因此镇痛作用极低。

　　抗疟药氯胍：经CYP2C19代谢→环氯胍→抗疟。弱代谢型人群，几无抗疟作用。

　　其他药物代谢酶也有遗传多型性：如乙酰转移酶、UDP-葡萄糖醛酸转移酶、甘氨酸转移酶等。

　　乙酰转移酶：分为两种类型，即NAT 1及NAT2。后者呈遗传多型性。

　　慢乙酰化型人群：服用异烟肼→易引起多发性神经炎。

　　快乙酰化型人群：服用异烟肼→对肝脏有毒性，易产生肝损害。

　　(4)种族差异：

　　药物代谢酶的遗传多型性。

　　乙酰转移酶NAT 2慢代谢型：白种人中约占50%，蒙古人种约10%。服用异烟肼、普鲁卡因胺、咖啡因等经乙酰化代谢的药物时，作用及不良反应会有种族差异。异烟肼在白种人易引起多发神经炎，黄种人易引起肝损伤。

　　CYP2D6弱代谢型：白种人约为7%，而黄种人不足l%。白种人应用，如β受体阻断药、抗心律失常药、抗高血压药、神经节阻断药、三环类抗抑郁药、镇痛药等时，不良反应发生率较高。

　　CYP2C19弱代谢型：黄种人约为l5%，白种人约为3%。黄种人服用奥美拉唑、氯胍、地西泮、丙眯嗪、普萘洛尔等药物时，不良反应发生率较高。

　　不同人种对药物的敏感性有差异：

　　普萘洛尔敏感性：白种人显著高于黑人，中国人血药浓度较低，但药物的反应性高于白种人，用药后，血压、脉搏等指标的变化更显著。

　　药物不良反应发生率及程度存在种族差异：

　　吗啡：白种人→呼吸抑制、血压降低等不良反应发生率高于。

　　中国人→恶心呕吐等的不良反应发生率高。