一.β-内酰胺类抗生素分类

　　1青霉素类抗生素

　　2头孢菌素类抗生素

　　3非典型的β-内酰胺类抗生素

　　4β-内酰胺酶抑制药

　　5β-内酰胺类抗生素的复方制剂

　　二、β-内酰胺类抗生素抗菌作用机制

　　作用于青霉素结合蛋白(PBPs)，抑制PBPs中转肽酶的交叉连接，阻止细菌细胞壁粘肽合成,细胞壁缺损，菌体失去渗透屏障,膨胀裂解，死亡;同时增加细菌的自溶酶活性，使菌体溶解死亡。

　　杀菌特点：

　　• 1.对人和动物毒性小

　　• 2.对繁殖期细菌>静止期细菌

　　细菌细胞壁的基础成分是粘肽，其合成在细菌的胞浆内完成，所形成的短的肽链经转肽酶和羧肽酶等的作用交叉联接成网络状多聚体，渗入到细胞壁中。

　　G+菌细胞壁粘肽含量高，

　　繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽，哺乳动物的细胞没有细胞壁。

　　第一节 青霉素类

　　共同结构：6-氨基青霉烷酸(6-APA),同类药物间有完全交叉过敏反应

　　天然青霉素青霉素G

　　半合成青霉素

　　●可口服：青霉素V、非萘西林;

　　●抗金黄色葡萄球菌：甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氨氯西林;

　　●氨苄西林类：氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林;

　　●抗铜绿假单胞菌：羧苄西林、替卡西林、磺苄西林、酰脲类青霉素;

　　●抗革兰阴性杆菌：美西林、替奠西林。

　　天然青霉素

　　一.窄谱青霉素类

　　青霉菌培养液中提得：X、F、G、K

　　青霉素G(苄青霉素)

　　〔性状〕干燥粉末，水溶液中极不稳定，室温中24h大部分失效,且易致敏。

　　剂量用U表示

　　青霉素的基本结构

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　　【抗菌作用】

　　G+(球、杆菌)

　　G¯球菌有强大杀菌，对G¯杆菌作用弱

　　螺旋体

　　1.对多数G+球菌

　　溶血性链球菌、草绿色链球菌、金葡菌、表葡菌、肺炎球菌、厌氧阳性球菌

　　2.G+杆菌：

　　白喉杆菌、炭疽杆菌、革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风梭菌、难辨梭菌、

　　真杆菌、乳酸杆菌等

　　3.G-球菌：

　　脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌

　　4.少数G-杆菌：

　　如流感杆菌、百日咳杆菌

　　5.螺旋体：

　　如梅毒螺旋体、钩端螺旋体

　　6.放线菌

　　无效:真菌,原虫,立克次体,病毒

　　应用

　　G+球菌感染：蜂窝织炎,丹毒,猩红热,咽炎大叶性肺炎,脓胸,支气管肺心内膜炎(大量ivgtt)

　　G+杆菌感染：气性坏疽、破伤风、白喉病

　　须与抗毒血清合用

　　G-球菌感染：流脑,淋病

　　螺旋体感染：梅毒回归热

　　【不良反应】

　　1.局部刺激：肌注常引起局部刺激，如疼痛、红肿、硬结，钾盐重，钠盐轻。

　　2.变态反应最常见，发生率在5%～l0%。以皮肤过敏(荨麻疹、药疹等)和血清病样反应较多见。

　　最严重的是过敏性休克，发生率约万分之一左右。

　　过敏性休克临床表现

　　呼吸衰竭：喉头水肿、肺水肿，

　　支气管痉挛→呼吸道阻塞→呼吸困难

　　循环衰竭：血压↓脉细弱

　　中枢抑制：意识丧失、昏迷、大小便失禁等

　　发生机理：

　　防治：

　　①严格掌握适应症

　　②询问过敏史

　　③皮试：初次用、停药72小时以上或换批号者必须做。

　　• 不用:

　　• 试敏阳性,饥饿时,无抢救药和器材

　　• 注意:

　　• 临用前新鲜配制

　　• 药后需观察30min

　　•抢救：

　　a.0.1%肾上腺素0.5～1.Oml

　　b.纠正缺氧，尼克刹米

　　c.激素：地塞米松5-10mgiv或氢化可的松200mg+葡萄糖滴注

　　d.升压药：多巴胺、阿拉明等

　　e.脱敏：非那根25mg，

　　3.大剂量青霉素钾盐，能产生直接脑毒性：

　　肌阵挛、Coombs试验阳性(诊断免疫溶血性贫血的主要方法)溶血性贫血、白细胞下降。特别是老年患者，不宜大剂量钾盐静脉注射给药，以免发生高血钾，可以静滴。

　　4.赫氏反应

　　治疗梅毒、钩端螺旋体病时，症状加剧现象，一般:开始治疗后6～8h，于12～24h消失，

　　表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状

　　机理：病原体释放非内毒素致热原有关[NextPage]

　　【药物相互作用】

　　(1)与丙磺舒、阿司匹林等合用→青效↑

　　(2)与氨基苷类合用→协同，不能混合静注

　　(3)与抑菌药合用→青效↓。

　　(4)不能与重金属，尤铜、锌、汞配伍

　　⑸不能与氨基酸营养液合用。

　　(二)半合成青霉素

　　在青霉素G的主核6-APA上，用化学方法接上不同基团，可获许多人工半合成青霉素。

　　1. 耐酸青霉素

　　主要有青霉素V(苯氧甲基青霉素)

　　特点：

　　(1)抗菌谱与青霉素相同。抗菌活性不及青霉素，不宜用于严重感染。

　　(2)耐酸，可口服。与青霉素口服相同剂量时，青霉素V较其血药浓度高2～5倍。

　　(3)不耐酶。

　　临床主要用于革兰阳性球菌引起的轻度感染，如咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染，风湿热的预防。

　　2. 耐酶青霉素类

　　主要有：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林。

　　特点：

　　耐酸，可口服。

　　耐酶：对青霉素敏感株的抗菌活性低于青霉素，对产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌有效，临床主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染。

　　吸收、对耐药金黄色葡萄球菌作用：双氯西林最好，氟氯西林和氯唑西林次之，苯唑西林较差。对严重金黄色葡萄球菌感染宜注射给药。

　　耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)：对耐酶青霉素类耐药。对头孢菌素类、氨基糖苷类、四环素、红霉素及克林霉素也耐药。临床对此类感染可选用万古霉素、万古霉素与利福平合用进行治疗。

　　3. 氨苄西林类(广谱)

　　特点：

　　抗菌谱广，对革兰阳性菌和阴性菌均有杀灭作用，对革兰阳性菌的作用不及青霉素。

　　耐酸，可口服。

　　不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效。

　　氨苄西林

　　阿莫西林

　　(1)氨苄西林(ampicillin)：

　　空腹口服，食物干扰吸收;

　　用于：

　　●大肠杆菌、变形杆菌、溶血性链球菌引起的尿路感染;

　　●流感杆菌、肺炎双球菌等引起的呼吸道感染;

　　●伤寒沙门菌、志贺菌等引起的胆道和肠道感染;

　　●脑膜炎双球菌、肺炎球菌、流感杆菌等引起的脑膜炎。

　　耐药菌株多，对重症革兰阴性杆菌感染，病因未明者不宜单独应用。

　　本品有轻微胃肠道反应，药疹发生率较高。

　　氨氯西林：和氯唑西林等量混合的粉针剂。两者联用，抗药性能互补，可用于产酶金黄色葡萄球菌、一些革兰阳性菌、少数革兰阴性菌引起的感染。

　　(2)阿莫西林(羟氨苄青霉素，amoxeillin)

　　口服吸收迅速完全，生物利用度大于90%。

　　抗菌谱、抗菌活性与氨苄西林相似。对肺炎双球菌、变形杆菌作用强。

　　用于敏感菌所致呼吸道、尿路、胆道等感染及伤寒治疗。对幽门螺杆菌作用较强，用于慢性活动性胃炎、消化性溃疡。[NextPage]

　　第二节、头孢菌素类

　　是由头孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。

　　其活性基团也是β-内酰胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。

　　主要特点：抗菌谱广，对厌氧菌有效;过敏反应少;对酸和酶较稳定。

　　各代头孢的抗菌特点

　　〔临床应用〕

　　第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染;

　　第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感

　　染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染;

　　第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染;

　　第四代用于对第三代耐药的细菌感染。

　　〔不良反应〕

　　u 常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反应;

　　u 静脉给药可发生静脉炎;

　　u 第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关;

　　u 第三、四代头孢菌素偶见二重感染;

　　u 头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少

　　第三节　非典型β-内酰胺类抗生素

　　一、单环β-内酰胺类

　　氨曲南(aztreonam)

　　窄谱抗菌药：抗菌范围类似氨基糖苷类。只对需氧革兰阴性菌有效。

　　对β-内酰胺酶稳定，对青霉素无交叉过敏等。

　　常作为氨基糖苷类的替代品，与氨基糖苷类合用，加强对铜绿假单胞菌、肠杆菌属的作用。

　　临床用于大肠杆菌、沙雷菌、克氏杆菌、铜绿假单胞菌所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及败血症的治疗。

　　对青霉素、头孢菌素过敏患者宜选用。

　　二、头霉素类

　　包括：头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、头孢米诺等。

　　与头孢菌素化学结构相似，母核7位碳上为甲氧基。

　　特点：对β-内酰胺酶稳定性、抗菌活性增强。

　　头孢西丁

　　体内分布广，可透过血脑屏障，以原形从尿排泄，tl/2为0.7～3h。

　　抗菌谱、抗菌活性与第二代头孢菌素相同。

　　特点：对肠杆菌科细菌作用强，对各种厌氧菌，包括脆弱杆菌有良好的作用，比所有第三代头孢菌素强。

　　临床可用于盆腔、腹腔和妇科的需氧和厌氧菌的混合感染。

　　三、氧头孢烯类

　　化学合成的广谱抗生素，拉氧头孢(latamoxef)、氟氧头孢(flomoxef)。

　　特点：作用类似于第三代头孢菌素中头孢噻肟。对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌作用同头孢他啶，对铜绿假单胞菌作用不如头孢他啶，对厌氧菌尤其脆弱杆菌作用强于一、二、三代头孢菌素。

　　临床主要用于呼吸道、肝胆系统、妇科感染及脑膜炎等。

　　不良反应：以皮疹多见，也有药物热，用药后可致明显出血，有时是致命的，因此临床宁可选其他的第三代头孢菌素。[NextPage]

　　四、β-内酰胺酶抑制剂

　　新的β-内酰胺类药物。

　　1.克拉维酸:

　　β-内酰胺酶不可逆的竞争型抑制剂。与酶发生牢固的结合，使酶不可逆的失活。

　　抗菌谱广，抗菌活性低，常与其他β-内酰胺类抗生素合用，以增强抗菌作用。可明显地降低头孢菌素最低抑菌浓度，增效几倍至几十倍。

　　临床：

　　奥格门汀(augmentin)，为克拉维酸钾、阿莫西林的配伍制剂。

　　替门汀(timentin)，为替卡西林钠、克拉维酸钾配伍制剂。

　　2.舒巴坦

　　半合成的竞争性β-内酰胺酶抑制剂。对金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶，有很强的不可逆抑制作用。

　　抗菌作用略强于克拉维酸，与β-内酰胺类抗生素合用有抗菌协同作用。

　　临床：

　　舒他西林：舒巴坦和氨苄西林(1：2)配伍制剂。临床主要用于产β-内酰胺酶的流感杆菌、淋球菌、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌、脆弱杆菌所致感染。但不用于铜绿假单胞茵等感染。可供注射用。

　　他唑巴坦

　　他唑巴坦(tazabactam)，舒巴坦的衍生物，为不可逆的β-内酰胺酶竞争性抑制剂。较舒巴坦抑酶作用强。

　　临床：

　　他唑西林：他唑巴坦与哌拉西林的配伍制剂。

　　五、碳青霉烯抗生素类

　　亚胺培南、美罗培南、比阿培南、帕尼培南。

　　特点：抗菌谱最广的，抗菌作用最强，对β-内酰胺酶高度稳定。

　　亚安培南(imipenem)

　　• 特点：抗菌谱广，抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢肽酶Ι(DHP-1)降解失活，口服无效。

　　练习题：

　　A型题：

　　1.利福平抗菌作用的原理是

　　A.抑制依赖于DNA的RNA聚合酶

　　B.抑制分枝杆菌酸合成酶

　　C.抑制腺苷酸合成酶

　　D.抑制二氢叶酸还原酶

　　E.抑制DNA回旋酶

　　【答案】A

　　B型题：

　　A.抑制细菌蛋白质合成

　　B.抑制细菌细胞壁合成

　　C.与PABA相竞争

　　D.抑制二氢叶酸还原酶

　　E.抑制DNA回旋酶

　　2.头孢菌素类【答案】B

　　3.氨基苷类　【答案】A

　　4.磺胺类【答案】C

　　5.甲氧苄胺嘧啶类【答案】D

　　6.喹诺酮类【答案】E

　　X型题：

　　7.抗菌药物联合应用的目的

　　A.减少个别药量，减少毒副反应

　　B.增强疗效，减少耐药菌的出现

　　C.扩大抗菌范围

　　D.发挥抗菌药的协同作用

　　E.扩大临床应用范围

　　【答案】ABCD

　　8.避免或延缓细菌产生耐药性的有效措施是

　　A.给予足量的剂量和疗程

　　B.有计划地轮换给药

　　C.必要时联合给药

　　D.应长期和反复用药

　　E.合理选用抗菌药物

　　【答案】ABCE[NextPage]

　　A型题

　　9.抗金黄色葡萄球菌感染宜选用

　　A.青霉素V

　　B.羟氨苄青霉素

　　C.羧苄青霉素

　　D.氨苄青霉素

　　E.双氯青霉素

　　答案：E

　　10.一般情况下，青霉素每日二次肌注可达到治疗要求，因为

　　A.tl/2为10～12小时

　　B.细菌受其一次杀伤后恢复细菌增殖力一般要6～12小时

　　C.体内维持有效血药浓度为6～12小时

　　D.相对脂溶性高，易进入宿主细胞

　　E.在感染病灶停留时间为8～12小时

　　答案：B

　　11.对绿脓杆菌感染无效的抗生素是

　　A.羧苄青霉素

　　B.头孢哌酮

　　C.头孢呋辛

　　D.庆大霉素

　　E.头孢他啶

　　答案：C

　　B型题

　　A.青霉素V

　　B.苯唑西林

　　C.替卡西林

　　D.哌拉西林

　　E.舒巴坦

　　12.主要用于耐药金黄色葡萄球菌感染的半合成青霉素

　　答案：B

　　13.耐酸、不耐酶、抗菌活性不及青霉素，与青霉素有交叉过敏

　　答案：A

　　14.与他唑巴坦配伍，组成他唑西林

　　答案：D

　　15.与氨苄西林配伍可防止耐药

　　答案：E

　　A.头孢氨苄

　　B.头孢他啶

　　C.氨曲南

　　D.亚胺培南

　　E.克拉维酸

　　16.β-内酰胺酶竞争性抑制剂

　　答案：E

　　17.大剂量有一定肾脏毒性的药物

　　答案：A

　　18.绿脓杆菌感染宜用

　　答案：B

　　19.单环β-内酰胺类抗生素

　　答案：C

　　20.在体内易被脱氢肽酶水解失活的药物

　　答案：D

　　X型题

　　21.关于克拉维酸的描述正确的是

　　A.为β-内酰胺酶不可逆的竞争性抑制剂

　　B.抗菌谱广，抗菌活性强

　　C.与其他β-内酰胺类抗生素合用时抗菌作用增强

　　D.与阿莫西林的配伍制剂为奥格门汀

　　E.主要用于产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、肠球菌所致的感染

　　答案：ACDE