第七章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

　　本章要点

　　1.大环内酯类共性。

　　2.掌握红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素作用特点及应用。

　　3.掌握克拉霉素抗菌作用及机制，应用及不良反应。

　　一、大环内酯类抗生素

　　第一代：

　　14元环的大环内酯类抗生素：红霉素，广泛应用于呼吸道、皮肤、软组织等感染，β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代药物;抗菌谱相对较窄，易产生耐药性，生物利用度较低，应用剂量较大，不良反应多见，限制了其在临床的应用。

　　l6元环大环内酯类：20世纪70年代，吉他霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素，虽对红霉素耐药菌作用有所改进，但肝毒性依旧明显，与茶碱合用可减少其代谢，易出现中毒反应;还可使性激素或β-内酰胺类抗生素疗效降低。

　　第二代：

　　20世纪90年代后，克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等，具有红霉素相同的作用特点，而且增强了抗菌活性，扩大了抗菌谱，口服易吸收，对酸稳定，t l/2延长，不良反应减少，同时还具有良好的PAE，现已成治疗呼吸道感染的主要药物。

　　大环内酯类间仍存在交叉耐药性，对红霉素耐药，对克拉霉索、阿奇霉素耐药。

　　第三代：

　　酮基内酯类抗生素：在红霉素第3位碳上引入酮基后，得到l4元环大环内酯类衍生物，如泰利霉素。治疗耐红霉素类的肺炎链球菌引起的感染，克服了与红霉素交叉耐药问题。

　　还具有抗幽门螺杆菌、非特异性抗炎、抗过敏、免疫调节等作用，在许多非感染疾病治疗中发挥作用。

　　一、大环内酯类抗生素共性

　　【体内过程】

　　吸收：红霉素：不耐酸，可被胃酸分解，口服吸收差。

　　第二代新大环内酯类：不易为胃酸破坏，生物利用度提高，如克拉霉素、阿奇霉素。

　　食物干扰红霉素、阿奇霉素吸收，但克拉霉素吸收增加。

　　第三代大环内酯类：泰利霉素，对酸稳定，口服生物利用度达57%。

　　分布：

　　广泛，除脑脊液外的各种体液和组织中，炎症可促进红霉素的组织渗透。

　　红霉素：能进入前列腺，可聚集在巨噬细胞和肝脏。

　　阿奇霉素：主要集中在中性粒细胞、巨噬细胞、肺、胆汁和前列腺等。

　　泰利霉素：上、下呼吸道组织内有较高的浓度。

　　消除：

　　第二代半衰期延长。tl/210～14h。

　　克拉霉素，被氧化成仍具有抗菌活性的14-羟基-克拉霉素，经肾排泄。

　　红霉素和阿奇霉素，在胆汁中以活性形式聚集和分泌，经肝肠循环，部分被重吸收。

　　泰利霉素，大部分在肝脏代谢，尿中排泄约l5%。

　　【抗菌作用及机制】

　　【抗菌作用】

　　抗菌谱较窄：

　　大多数革兰阳性菌、厌氧球菌、部分革兰阴性菌(包括奈瑟菌、嗜血杆菌)有强大抗菌作用。

　　嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具良好抗菌作用。

　　对产β-内酰胺酶的葡萄球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)也有一定的抗菌活性。

　　泰利霉素，对一、二代耐药菌，尤其肺炎链球菌有很强的作用。

　　抑菌剂，高浓度时为杀菌剂。

　　【机制】

　　能不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质合成。

　　【耐药性】

　　有不完全的交叉耐药。

　　机制：

　　①进入菌体量减少、外排增加：革兰阴性菌可增强脂多糖外膜屏障作用，药物难以进入菌体;金黄色葡萄球菌外排泵作用增强，药物排出增加;

　　②细菌产生了灭活大环内酯类的酶，如酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶;

　　③细菌改变了核蛋白体结合部位，使其结合能力下降。

　　【临床应用】

　　1.军团菌病：嗜肺军团菌、麦克达德军团菌、其他军团菌，引起的肺炎、社区获得性肺炎。

　　2.链球菌感染：化脓性链球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等，引起的咽炎、猩红热、丹毒、急性扁桃体炎、蜂窝组织炎。

　　3.衣原体、支原体感染：

　　4.棒状杆菌感染：根除白喉杆菌感染，改善急慢性白喉带菌者状况，但不改变白喉急性感染进程。治疗棒状杆菌败血症等。

　　5.其他：用于对青霉素过敏的葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌感染患者。治疗隐孢子虫病、弓形体病。也可用于治疗皮肤软组织感染。

　　【不良反应】

　　大环内酯类毒性较低，一般很少引起严重不良反应。

　　1.胃肠道反应：红霉素口服、静注均可引起胃肠道反应。新大环内酯类发生率较红霉素低，亦能耐受。临床症状可见腹痛、腹胀、恶心。

　　2.肝损害：以胆汁淤积为主，亦可致肝实质损害，可见阻塞性黄疸、转氨酶升高等。红霉素酯化物易发生，发生率可高达40%，可能是对酯化物高敏反应。其他药物发生率较低。肝功能不良者禁用红霉素。

　　3.耳毒性：耳聋多见，先为听力下降，前庭功能受损。剂量高于每日4g，易发生;用药两周时出现;老年肾功能不良者发生多。

　　4.心脏毒性：特殊不良反应，表现为心电图复极异常，即Q-T间期延长、恶性心律失常、尖端扭转型室性心动过速，可出现昏厥或者猝死。静脉滴注速度过快时易发生。[NextPage]

　　二、常用大环内酯类抗生素

　　红霉素

　　治疗：

　　●军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎、支原体肺炎，首选药;

　　●厌氧菌引起的口腔感染;

　　●肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脲脲原体等非典型病原体，所致的呼吸、泌尿生殖系统感染。

　　罗红霉素

　　抗菌机制、抗菌谱与红霉素相似。

　　用于敏感菌所致的上、下呼吸道感染，耳鼻喉感染，生殖器、皮肤组织感染;支原体肺炎、沙眼衣原体感染、军团病等。

　　克拉霉素

　　抗菌活性和抗菌谱，较红霉素强而广。

　　对红霉素敏感的链球菌、葡萄球菌，较红霉素更强，对卡他布兰汉菌、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、肺炎支原体活性好。

　　对淋球菌、流感嗜血杆菌，仅有中等活性。

　　对红霉素耐药的链球菌、葡萄球菌，同样对克拉霉素耐药。

　　用于敏感菌引起的感染，泌尿生殖系统和皮肤软组织感染。

　　阿奇霉素(azlthromycin)，15元环半合成的大环内酯类抗生素。

　　抗菌谱与克拉霉素相似。

　　对革兰阴性细菌的抗菌活性有明显改善。

　　对嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌、支原体、衣原体，优于红霉素、克拉霉素。

　　用于：

　　敏感菌所致的上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染。

　　沙眼衣原体和非多药耐药淋球菌的单纯性生殖器感染。治疗无并发症的非淋病性尿道炎，治疗沙眼。

　　泰利霉素(telithromycin，ketek)，第一个临床应用的酮内酯类抗生素，系由酮基取代红霉素内酯环3位上红霉基糖半合成的l4元大环内酯类抗生素。

　　抗菌谱与红霉素相似。

　　抗肺炎链球菌比红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素强百倍，对多重耐药肺炎链球菌、葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌有很强的抗菌活性。

　　治疗耐大环内酯类的肺炎链球菌引起的感染，敏感菌所致的呼吸道感染(社区获得性肺炎、慢性支气管炎)。

　　禁忌症：重症肌无力者，有肝炎病患者、使用大环内酯类抗生素出现黄疸患者。

　　第二节 克林霉素类及万古霉素

　　林可霉索 (洁霉素)、克林霉素 (氯洁霉素)

　　二者抗菌谱相同，但克林霉素抗菌作用更强，口服吸收好且毒性小，临床常用。克林霉素能与细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，而抑制蛋白质的合成。此类抗生素对厌氧菌有良好的抑菌作用。易渗入骨组织，但不易透过血—脑屏障。主要用于需氧革兰阳性球菌感染，对β—内酰胺类抗生素无效或对青霉素过敏的金葡菌感染的治疗。是金葡菌骨髓炎的首选治疗药。主要不良反应为胃肠道反应，严重时引起假膜性肠炎，可用甲硝唑和万古霉素治疗。

　　万古霉素Vancomycin

　　干扰细胞壁黏肽合成，对G+菌有强大的杀菌作用，属快速杀菌剂。主要用于耐青霉素的金葡菌引起的严重感染;治疗林克霉素引起的假膜性肠炎。静脉滴注偶可发生恶心、寒战、发热、斑丘疹等。大剂量可致耳鸣、耳聋等，肾功能损害。

　　第八章 氨基糖苷类抗生素

　　氨基糖苷类(aminoglycosides)

　　天然来源

　　链霉素streptomycin，庆大霉素gentamicin

　　妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin ……

　　半合成品

　　阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin，……

　　重点内容：

　　1.氨基糖苷类抗生素抗菌作用机制、抗菌谱、临床应用、不良反应

　　2.常用药物链霉素、庆大霉素、阿米卡星、奈替米星等抗菌作用特点及临床应用

　　3.多黏菌素多黏菌素的抗菌作用及不良反应

　　第一节 氨基糖苷类抗生素

　　链霉素：最早用于临床，对分枝杆菌具有良好的抗菌活性，为治疗结核病的药物，而其他方面的应用已被第三代头孢菌素和氟喹喏酮类取代。

　　新霉素：引起严重的肾毒性和耳毒性，故不能注射给药，常用局部外用，但因口服吸收很少，也可用于肠道感染。

　　卡那霉素：对假单胞菌感染无效，尤其多种耐药菌株的出现、严重的毒副作用，已被新的药物取代。

　　庆大霉素、妥布霉素：抗菌谱较卡那霉素广，具有强大的抗菌活性，在临床广泛应用。

　　阿米卡星：半合成的氨基糖苷类药物，为目前临床应用的氨基糖苷类的新化合物。

　　一、氨基糖苷类抗生素的共性

　　【体内过程】

　　吸收：

　　易溶于水，性质稳定。体内解离度大，口服难吸收，可用于胃肠道消毒。

　　肌肉注射吸收完全、迅速，30～90min达到峰浓度。

　　分布：

　　血浆蛋白结合率低。不易进入细胞，主要分布于细胞外液，不易通过血脑屏障。组织与细胞内药物浓度低。

　　肾皮质药物浓度可超过血药浓度10～50倍(消除tl/2平均可达112～693h)。肾皮质内药物蓄积浓度越高，对肾毒性越大。

　　进入内耳内外淋巴液，浓度与用药量成正比，其tl/2较血浆tl/2长5～6倍。

　　消除：

　　在体内90%不被代谢，大部分以原形从肾排泄，尿药浓度高，约为血浆峰浓度的25～100倍。

　　半衰期(1.5～5h)平均为3h，肾功能减退时，tl/2明显延长。

　　【抗菌作用】

　　需氧革兰阴性菌：有强大的抗菌活性，有杀菌作用。包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属、枸橼酸菌属。对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌属、痢疾杆菌、嗜血杆菌也有抗菌作用。

　　铜绿假单胞菌：对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中妥布霉素对铜绿假单胞菌作用最强。

　　鼠疫杆菌、结核杆菌：用链霉素。

　　革兰阳性球菌：作用较差，链球菌作用微弱。

　　肠球菌、厌氧菌耐药。

　　与β内酰胺类协同作用：

　　●与青霉素、氨苄西林合用：肠球菌、链球菌。治疗肠球菌引起的细菌性心内膜炎有效。

　　●与广谱青霉素(羧苄西林、替卡西林)：铜绿假单胞菌。

　　机制：

　　β-内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁合成，增加了本类药物摄取有关。

　　快速杀菌剂，对静止期细菌也有较强作用。

　　杀菌作用的特点：

　　①杀菌速率和杀菌时程呈浓度依赖性;

　　②仅对需氧菌有效，对需氧革兰阴性杆菌的作用强;

　　③具有较长时间的PAE，且呈浓度依赖;

　　④有初次接触效应(first exposure effect，FEE)，即首次接触氨基糖苷类时，细菌能迅速被杀死，再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低;

　　⑤在碱性环境中抗菌活性增强。

　　氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素都是杀菌药。氨基糖苷类抗生素：对静止期细菌有较强的杀灭作用，对革兰阴性杆菌活性强，抗菌谱广，有明显的PAE。[NextPage]

　　抗菌机制：

　　(1)氨基糖苷类对敏感细菌蛋白质生物合成的三个阶段都有影响。

　　起始阶段：抑制核蛋白体70S始动复合物的形成，氨基糖苷类与30S结合，以及抑制mRNA与核糖体的结合，使菌体蛋白质在生物合成的早期阶段中止;

　　肽链延伸阶段：选择性地与30S亚基上的靶蛋白结合使A位变形，造成mRNA上的密码错译，形成无用或异常蛋白质;

　　终止阶段：阻碍肽链释放因子进入A位，使已形成的多肽链无法释放，抑制了菌体内70S核糖体解离，导致核糖体的耗竭。

　　(2)影响细胞膜的蛋白质合成。造成细胞膜缺损，使细胞膜通透性增加，胞内K +、酶、腺嘌呤核苷酸等重要物质外漏，从而导致细菌必需物外逸而死亡。

　　耐药性：

　　耐药细菌产生的一系列钝化酶，通过对其结构中的羟基或氨基的磷酰化、腺苷酰化或乙酰化，使抗生素失活。

　　阿米卡星侧链保护后，对钝化酶不敏感，保持了抗菌作用。

　　【临床应用】

　　主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌引起的全身感染，如脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染等。

　　革兰阴性杆菌引起的严重的感染，败血症、肺炎、脑膜炎等，需联合广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹喏酮类药物。

　　【不良反应】

　　耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用、过敏反应。

　　1.耳毒性：

　　前庭的损害：表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调;

　　耳蜗神经损害：表现为听力减退或耳聋。机制：内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢及能量代谢，导致内耳毛细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，终使毛细胞功能受损。一旦听力丧失，即使停止用药也难以恢复。

　　卡那霉素、阿米卡星、巴龙霉素、新霉素主要产生耳蜗毒性;

　　奈替米星、庆大霉素、链霉素引起前庭毒性;

　　妥布霉素引起前庭和耳蜗毒性反应机会可能均等。

　　预防：

　　应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状，一旦发现及早停药。孕妇禁用。

　　避免此类药物与高效利尿药合用。

　　2.肾毒性：

　　机制：

　　●氨基糖苷类与肾组织亲和力极高，大量集聚在肾皮质和髓质，使大量溶酶体肿胀破裂，减少能量产生;

　　●与Ca2+络合，干扰了钙调节转运过程，引起肾小管肿胀，甚至急性坏死。

　　肾功能减退，使氨基糖苷类血药浓度升高，进一步导致肾功能损伤。

　　临床表现：蛋白尿、管型尿、尿中红细胞，严重者发生氮质血症及无尿。5%～l5%患者几天内出现肾功能失调，但及早停药可以恢复。多数肾功能损害是可逆的。

　　肾毒性依次为：新霉素>庆大霉素>阿米卡星>妥布霉素>奈替米星>链霉素。

　　肾损害导致肾排泄减弱而增加耳毒性，应重视。

　　预防：老年人、肾功能不全者慎用，忌与有肾毒性药物合用。

　　3.神经肌肉阻滞作用：大多与同时使用全身麻醉剂、肌松剂有关。

　　机制：可能是药物与钙离子络合，使体液内的钙离子含量降低或与钙离子竞争，抑制节前神经末梢乙酰胆碱的释放，并降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性，神经肌肉接头处传递阻断，引起呼吸麻痹。

　　临床表现：重症肌无力，呼吸暂停，呼吸衰竭，进而循环衰竭而死亡。

　　氨基糖苷类引起神经肌肉麻痹的程度依次为：妥布霉素<庆大霉素<阿米卡星<链霉素<新霉素<奈替米星。

　　预防：肾功能减退、血钙过低、重症肌无力患者易发生，新斯的明、葡萄糖酸钙可对抗。

　　4.过敏症状：

　　引起嗜酸性粒细胞增多、各种皮疹、发热等，也能引起严重过敏性休克。一般而言，链霉素的过敏性休克发生率仅次于青霉素。一旦发生，立即皮下或肌肉注射肾上腺素或静脉滴注葡萄糖酸钙进行抢救。

　　二、常用的氨基糖苷类抗生素

　　庆大霉素(gentamicin)

　　抗菌作用：抗菌谱较广，活性强

　　药动学：口服不吸收，安全血药浓度较低，主要肾排泄，

　　治疗多数需氧G-杆菌感染，尤其对沙雷菌属作用更强，可与青霉素等抗生素合用，协同治疗严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌、草绿色链球菌感染。口服用于肠道感染或肠道术前准备。

　　不良反应有前庭神经功能损害，但较链霉素少见，肾毒性，神经肌肉阻滞，偶有过敏性休克。

　　链霉素(streptomycin)

　　氨基糖苷类最早用于临床的抗结核病药。

　　对多数革兰阴性杆菌有强大的抗菌作用，但因其毒性和耐药性，限制了它的临床应用。

　　目前主要用于鼠疫和兔热病治疗。

　　与四环素合用：治疗布氏杆菌病，疗效满意;

　　与青霉素合用：治疗草绿色链球菌引起的心内膜炎;

　　与青霉素、氨苄西林合用：预防治疗细菌性心内膜炎，用于呼吸道、胃肠道、泌尿道系统的手术后感染。

　　与其他抗结核病药联合使用：治疗结核病。

　　阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素)

　　抗菌谱在该类药物中最广。

　　突出优点是对许多肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定，故常首选治疗一些氨基糖苷类耐药菌株所致感染。

　　当粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重G-杆菌感染时，与β-内酰胺类合用的效果要比单用阿米卡星更好。

　　不良反应中耳毒性>庆大霉素，肾毒性<庆大霉素。

　　妥布霉素(tobramycin)

　　对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌作用是庆大霉素的4倍，杀菌作用是2倍;

　　对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2～5倍，且对庆大霉素耐药菌株仍有效。

　　不良反应较庆大霉素轻。