第十一章　抗真菌药

　　重点内容：

　　1. 抗深部真菌感染药

　　两性霉素B、氟胞嘧啶、酮康唑、氟康唑、伊盐康唑的抗菌作用及临床应用

　　2. 抗浅表真菌感染药

　　特比萘芬、咪康唑、克霉唑抗菌作用及临床应用

　　第一节 抗深部真菌感染药

　　两性霉素B

　　【体内过程】

　　口服、肌注均不易吸收，而且肌注刺激性大，故必须静脉滴注。

　　【抗菌作用】

　　广谱抗真菌药：对新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌等有强大的抑制作用，高浓度呈杀菌作用。

　　【机制】

　　选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合，在膜上形成微孔，从而增加膜的通透性，引起菌体细胞内容物(氨基酸、核苷酸、电解质等)外漏，导致真菌死亡。

　　两性霉素损伤细胞膜，使其他药物易进入真菌细胞内，与其他抗真菌药合用，可出现协同作用

　　细菌胞浆膜内不含固醇类物质，对细菌、立克次体、病毒等无作用。

　　【临床应用】

　　治疗全身性深部真菌感染首选药。

　　氟胞嘧啶:　抗深部真菌药。

　　咪唑类(imidizoles)：克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、布康唑和硫康唑等，主要作为局部用药，酮康唑为第一个可口服的抗真菌药，但存在许多缺点。

　　三唑类(triazales)：在咪唑环引入一个氮原子，即为三唑类，如氟康唑和伊曲康唑，可口服治疗全身真菌病。

　　均为广谱抗真菌药，对深部和浅部真菌均有效，对念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织胞浆菌属、孢子丝菌属、新型隐球菌均有抗菌活性，但对毛霉菌无效。

　　机制：选择性抑制真菌细胞色素P450依赖性的14-α脱甲基酶，使14-α甲基固醇蓄积，细胞麦角固醇不能合成，细胞膜通透性改变，引起细胞内重要物质丢失，导致真菌死亡。

　　三唑类对真菌的细胞色素P450更具有特异结合力，对固醇合成的影响较咪唑类小。

　　本类药物在肝内代谢，主要经胆汁排出。

　　主要不良反应：贫血、胃肠道反应、皮疹等。

　　酮康唑(ketoconazole)，1981年用于临床的口服广谱抗真菌药。

　　特点：对念珠菌、浅表癣菌有强大的抗菌力，对多种浅表真菌病的疗效相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B、咪康唑。

　　临床：口服治疗多种浅部真菌病，也用于全身性真菌病，伊曲康唑取代。

　　氟康唑(fluconazole)，新型三唑类抗真菌药。

　　真菌性脑膜炎患者的脑脊液中药物浓度可达血中浓度的80%。

　　抗菌谱与酮康唑相似：体外抗真菌作用，不及酮康唑;体内抗真菌作用，比酮康唑强10～20倍

　　临床：用于治疗深部真菌病，如隐球菌脑膜炎、心内膜炎、肺及尿路感染，治疗中枢神经系统、尿路感染较为理想的药物。

　　伊曲康唑(intraconazole)，新的三唑类广谱抗真菌药。

　　抗菌谱相似于酮康唑，但作用较强。

　　对暗色孢子科真菌、孢子丝菌、不危及生命的芽生菌、组织胞浆菌属，首选药物。

　　第二节 抗浅表真菌感染药

　　特比萘芬

　　浅部真菌：对皮肤真菌、曲霉菌、皮炎芽白菌、荚膜组织胞浆菌有杀菌作用，对皮肤癣菌有杀菌作用，对念珠菌有抑制作用。

　　机制：选择性抑制真菌膜的角鲨烯环氧化物酶，抑制麦角固醇合成，使真菌死亡。

　　用于皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、股癣、手癣、足癣效果好。

　　咪康唑

　　咪康唑(二氯苯咪唑，miconazole)，口服吸收差，不易透过血脑屏障，生物利用度约在25%～30%之间，t1/2约24h。

　　广谱，对深部真菌、部分浅表真菌具有良好抗菌作用：

　　静脉给药：用于治疗多种深部真菌感染，用于两性霉素B无效或不能耐受的病例。

　　局部：治疗皮肤黏膜、指(趾)甲真菌感染，其疗效优于克霉唑、制霉菌素。

　　克霉唑

　　克霉唑(三苯甲咪唑，clotrimazole)，最早用于临床的广谱抗真菌药。

　　●浅表真菌感染：疗效与灰黄霉素相似，但对头癣无效。

　　●深部真菌：作用不及两性霉素B。

　　局部：治疗浅表真菌病、皮肤黏膜的念珠菌感染，如体癣、手足癣、耳道及阴道霉菌病。

　　灰黄霉素

　　外用无效

　　抗浅表真菌药，对各种皮肤癣菌均有强大的抑制作用。[NextPage]

　　临床：主要用于治疗各种癣菌病，如体癣、股癣、甲癣等，尤对头癣疗效显著，为首选药。

　　制霉菌素

　　化学结构、体内过程、抗菌作用与两性霉素B基本相同，但作用较弱，毒性更大，不作注射用。

　　口服难吸收，对全身真菌感染无治疗作用。但可用于肠道念珠菌病，预防长期使用广谱抗生素所引起的真菌性二重感染。

　　第十二章 抗病毒药

　　重点内容：

　　1. 广谱抗病毒药

　　利巴韦林、干扰素的药理作用及临床应用

　　2. 抗RNA病毒药

　　齐多夫定、金刚烷胺的药理作用及临床应用

　　3. 抗DNA病毒药

　　阿昔洛韦、阿糖腺苷、拉米夫定的药理作用及临床应用

　　第一节　广谱抗病毒药

　　利巴韦林(ribavirin，病毒唑)

　　嘌呤三氮唑化合物

　　抑制RNA和DNA病毒 ; 甲型、乙型流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、副黏病毒、甲型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)等。

　　【临床应用】

　　①治疗丙型肝炎患者：口服，与干扰素联用;

　　②治疗甲型、乙型流感病毒：气雾疗法;

　　③用于流行性出血热、麻疹并发肺炎：静脉给药;

　　④用于带状疱疹、生殖器疱疹等：局部。

　　二、生物制剂

　　干扰素，由Ⅰ型(IFN-α、IFN-β、IFN-ω)和Ⅱ型(IFN-γ)组成。

　　Ⅰ型IFN：抗病毒作用

　　Ⅱ型IFN：巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞(NK)活化作用。

　　IFN口服无效，注射给药。

　　①IFN-α为广谱抗病毒药。

　　机制：通过诱导机体细胞产生抗病毒蛋白酶，抑制病毒复制。

　　IFNs通过抗病毒作用、免疫调节作用，治疗病毒感染。

　　临床用于多种病毒感染性疾病，如慢性肝炎、疱疹性角膜炎、带状疱疹等，亦用于抗肿瘤。

　　②IFN-α2b用于治疗慢性病毒性肝炎、尖锐湿疣、生殖器疱疹。

　　胸腺肽α 1

　　胸腺肽α 1为一组免疫活性肽，可诱导T细胞分化成熟，调节其功能。

　　临床用于慢性肝炎、艾滋病、其他病毒性感染，肿瘤治疗。

　　转移因子

　　转移因子是从健康人白细胞中提取的一种核苷肽，无抗原性，可将供体细胞免疫信息转移给未致敏的受体细胞，使其获得供体细胞的特异性和非特异性细胞免疫功能，亦能起到佐剂作用。

　　临床用于艾滋病、病毒感染、霉菌感染，肿瘤辅助治疗。

　　第二节　抗RNA病毒药

　　一、滋病毒药

　　齐多夫定

　　【药理作用】

　　对HIV-1和HIV-2均有抑制作用。在活化细胞内的抗HIV作用，强于静止细胞内。

　　机制：在艾滋病毒(HIV)感染的细胞内→胸苷激酶、胸苷酸激酶的作用下→转化为活性三磷酸体(AZTTP)→以假底物形式竞争HIV反转录酶，并掺入到正在合成的单链DNA中，抑制DNA链的增长→阻碍病毒的复制和繁殖。

　　对人体细胞DNA聚合酶的影响小，因而不抑制人体细胞的增殖。

　　艾滋病毒感染治疗的首选药，有并发症时，需应用对症的其他药物联合治疗，可以延缓疾病的进程，延长病人的存活期。

　　HIV蛋白酶抑制药

　　本类药物有沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、英地那韦、安泼那韦。

　　共同特点：

　　● 选择性抑制HIV蛋白酶，对HIV-1病毒复制有很强的抑制作用，但对人细胞蛋白酶的亲和力很弱;

　　● 与核苷类反转录酶抑制药(NRTIs)合用，有协同作用;

　　● 病毒易产生耐药，但比NRTIs慢;

　　● 被细胞色素P450代谢。[NextPage]

　　二、抗流感病毒药

　　金刚烷胺和金刚乙胺

　　用于亚洲甲型流感的预防和治疗。

　　扎那米韦

　　用于流感预防和治疗。用药宜早，降低严重程度，缩短病程，减少下呼吸道并发症。预防用药可使感染率下降。

　　第三节　抗DNA病毒药

　　一、 抗疱疹病毒药

　　阿昔洛韦

　　阿昔洛韦(无环鸟苷，ACV)，二核苷类抗病毒药，尤以对疱疹病毒的疗效突出。

　　① 局部用药：治疗单纯疱疹性角膜炎，皮肤、黏膜疱疹病毒感染，生殖器疱疹和带状疱疹;

　　②静注或口服给药：治疗单纯疱疹病毒所致的各种感染、EB病毒感染、艾滋病患者并发水痘、带状疱疹等。

　　碘苷

　　部用于治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒感染，对急性上皮性疱疹性角膜炎疗效显著，对疱疹性虹膜炎无效。

　　阿糖腺苷

　　二、 抗乙型肝炎病毒

　　拉米夫定

　　乙肝疫苗(hepatitisBvaccine)

　　第十三章 抗结核病药

　　重点内容：

　　1. 常用抗结核病药:

　　一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺等，特点：疗效高，不良反应少，患者较易接受。

　　二线药：一线药耐药时，或与患者相关的一些因素如HIV感染时，用如环丙沙星、对氨基水杨酸、卡那霉素等药物治疗。

　　2.药物的应用原则

　　3.抗麻风病药

　　第一节　抗结核病药物

　　一、常用抗结核病药

　　异烟肼

　　又称雷米封，异烟酸的衍生物。

　　肝内代谢：异烟肼→乙酰化酶→乙酰化→乙酰异烟肼、异烟酸等，与少量原形药→从肾排出。

　　异烟肼的代谢分：

　　● 快代谢型：尿中乙酰化异烟肼较多。

　　● 慢代谢型：尿中的游离异烟肼较多。

　　【抗菌作用】

　　异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌作用强。

　　对细胞内外的结核杆菌，具有同等的杀灭作用。

　　单用易产生耐药性，联合用药可延缓耐药性产生，并增强疗效。

　　异烟肼与其他抗结核病药无交叉耐药性。

　　作用特点

　　① 高效、价廉

　　② 口服吸收好

　　③ 分子量小，穿透力强

　　④ 大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度

　　⑤ 为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用

　　【临床应用】

　　治疗结核病的首选药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核，结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。

　　四联药物疗法：与其他抗结核药联用，异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺，价格低、疗效佳。对急性粟粒性结核、结核性脑膜炎应增大剂量，必要时，采用静脉滴注。

　　[不良反应] 少、轻.长期应用有

　　① 外周神经炎和中枢神经系统症状

　　INH致VitB6→GABA↓→CNS兴奋症状

　　慢乙酰化多见，用VitB6 少量预防

　　② 肝损害

　　乙酰化产物—单乙酰异烟肼(肝毒物)

　　快乙酰化多见，定期复查肝功能

　　二、利福平(rifampicin)

　　具有高效低毒、口服方便等优点。

　　抗菌谱:广谱

　　● 结核杆菌：强大的抑制或杀灭作用，仅次于异烟肼，强于链霉素;对繁殖期和静止期的结核杆菌有作用;对其他抗结核药耐药的菌株也有效;能杀灭巨噬细胞、纤维空洞、干酪样病灶中的结核杆菌。

　　作用机制：抑制依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成

　　耐 药 性：单用易产生耐药性;RNA多聚酶 b亚单位(靶位)突变[NextPage]

　　【临床应用】

　　与其他抗结核病药合用，用于各种结核病、重症患者;

　　作为对异烟肼和链霉素耐药菌株的替换药物。

　　对耐药金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、其他细菌所致的感染也有效，尤其胆道感染效果好。

　　治疗麻风病。

　　在肾功能不全病人体内，无蓄积作用。对泌尿系统，特别是伴有肾功能不全的患者，宜选用利福平。

　　【不良反应 】

　　胃肠刺激反应 较常见

　　肝损害 少数人出现

　　致畸胎作用 孕期禁用

　　三、 乙胺丁醇(ethambutal)

　　为人工合成的抗结核病一线药。

　　抗菌机制： 繁殖期结核杆菌有较强抑制作用

　　与二价金属离子络合，干扰菌体RNA合成

　　耐药性： 不易产生耐药性

　　主要与异烟肼、利福平合用

　　不良反应： 较少

　　长期—球后视神经炎

　　定期作眼科检查

　　【抗菌作用】

　　对所有类型的分枝杆菌均有高度抗菌活性。对细胞内、外结核杆菌有较强杀菌作用。

　　对繁殖期结核杆菌有选择性作用，作用强度近似于链霉索，优于对氨基水杨酸(PAS)。

　　机制：

　　(1)与二价金属离子如Mg 2+结合，干扰菌体RNA的合成。

　　(2)抑制阿拉伯糖转移酶→干扰细胞壁半乳糖合成。

　　【临床应用】

　　与利福平、异烟肼等合用，治疗重症的初治、复发性肺结核进展期，空洞型肺结核。

　　用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各型肺结核、结核性脑膜炎、肾结核等。

　　用于不能耐受对氨基水杨酸的患者。

　　【不良反应】

　　一般治疗量不良反应较少。

　　视神经炎：长期大量用药可致，表现为视力下降、视野缩小、出现中央及周围盲点、红绿色盲。用药期间应检查眼底，早发现，及时停药，数周至数月可自行消失。

　　胃肠道反应，偶见过敏反应、肝功能损害，高尿酸血症等。

　　本品对动物有致畸作用，怀孕早期妇女禁用，年幼或色觉不清者慎用。

　　链霉素

　　抗结核作用：仅次于异烟肼和利福平。低浓度时抑菌，高浓度时杀菌，在临床允许的剂量范围内难以达到杀菌浓度，仅呈抑菌效果。

　　适用于各型活动结核病，如浸润性肺结核、粟粒性肺结核、肾结核等。

　　不良反应较严重，长期应用注意对第8对脑神经的毒性反应。

　　对氨基水杨酸

　　口服吸收快而完全，1～2h达血药浓度高峰，分布全身组织和体液，但不易透入细胞和脑脊液(除脑膜炎时)。

　　在肝内乙酰化灭活，与异烟肼合用，可竞争肝内的乙酰化酶，使后者游离浓度增高，因而产生协同作用。

　　不良反应多，但毒性小，严重毒性反应少见。主要有胃肠道反应，饭后服用、或加服抗酸药，可以减轻反应。

　　乙硫异烟胺

　　乙硫异烟胺，对结核杆菌有较强的抑制作用，与乙胺丁醇作用相似，最低抑菌浓度为1～5mg/L，高浓度也有杀菌作用。

　　临床主要用于一线抗结核病药无效的病例

　　吡嗪酰胺

　　酸性环境中抗菌作用增强，细胞内(pH较低)作用强于细胞外，能杀灭细胞内结核杆菌。

　　单用易产生耐药性，与其他抗结核病药无交叉耐药性。

　　毒性大，主要为肝损害，

　　二、抗结核病药物的应用原则

　　1.早期用药

　　抗结核病药对早期浸润性结核病灶的疗效好，而对慢性病灶如纤维化、干酪化及坚壁空洞等病灶药效则较差，故临床主张早期用药。

　　原因：

　　● 早期病灶结核杆菌生长繁殖旺盛，对药物敏感(静止期效差)。

　　● 早期病灶内血流供应充分，药物易于渗入病灶内，达到高浓度。

　　● 患者机体抵抗力强，有助于控制病变的进展。[NextPage]

　　2.联合用药

　　分枝杆菌对化疗反应缓慢，治疗时间需数月至数年。所以，临床治疗结核病多采用联合用药。目的是：

　　①发挥协同作用，提高疗效;

　　②减少每种药物的用量，降低毒性;

　　③延缓耐药性的产生，杀灭耐药菌。

　　一般采用二联、三联或四联。实际在治疗初期常采用四药联合，如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素，具体取决于病变的程度、以往用药情况及结核杆菌对药物的敏感性。

　　3.规律用药

　　分枝杆菌生长缓慢，易产生耐药，休眠状态完全耐药，因菌体细胞壁富含脂质，许多药物难以渗透。所以需要有足够长的疗程，坚持规律性用药，使细菌在浸润生长期时被抑制或杀灭。

　　结核病治疗分为两个阶段：开始治疗期，巩固治疗期

　　4. 短期疗法

　　长期用药可取得较好疗效，但用药周期长，患者难于坚持，副作用多，费用较昂贵等。

　　现主张短期疗法(6～9个月)：是一种强化疗法，疗效好。

　　第三节 抗麻风病药物

　　麻风病是由麻风分枝杆菌引起的慢性传染病。

　　氨苯砜

　　氨苯砜(DDS)，属砜类化合物，为抑制叶酸合成的抗菌药，因其用量少、疗效确切、价格低廉和服用方便，广泛应用于麻风病治疗。

　　利福平

　　利福霉素类均有类似的抗麻风作用，以利福平常用，也是治疗麻风病联合疗法中的必要组成药。

　　氯法齐明

　　沙利度胺

　　第十四章 抗寄生虫药

　　第一节 抗疟药

　　一、疟疾的特点与分类

　　寒战 → 高热 → 出汗退热

　　良性疟：间日疟;三日疟

　　恶性疟

　　二、抗疟药物及其分类

　　主要用于控制症状

　　氯喹：对恶性疟有根治作用，是控制疟疾症状的首选药物。

　　奎宁： 用于耐氯喹及耐多药的恶性疟，尤其是脑型恶性疟。

　　青蒿素：用于控制间日疟、恶性疟的症状，以及耐氯喹虫株的治疗;用于治疗凶险型恶性疟，如脑型疟和黄疸型疟疾。

　　主要用于控制传播和防止复发

　　伯氨喹：临床作为控制复发和阻止疟疾传播的首选药。

　　主要用于控制传播和预防

　　乙胺嘧啶