氯喹

　　药理作用与临床用途

　　1. 抗疟作用 主要作用于红内期裂殖体，快、强、持久

　　机制： 形成DNA-氯喹复合物，干扰疟原虫核酸代谢

　　妨碍疟原虫分解利用血红蛋白，使养料缺乏

　　对恶性疟有根治作用，是控制疟疾症状的首选药物。

　　2. 抗肠外阿米巴病作用： 对阿米巴痢无效

　　3. 免疫抑制作用： 治疗自身免疫性疾病

　　不良反应：

　　长期大量应用：角膜浸润 → 视力模糊、视力障碍

　　窦房结浸润 → 阿斯综合征

　　伯氨喹

　　药理作用：作用良性疟继发性红外期和配子体，

　　根治间日疟和控制传播。

　　作用机制：其氧化性6-羟基衍生物抑制疟原虫脂

　　肪酸、胆固醇合成，使其原料减少。

　　不良反应：毒性大，少数人特异质反应。

　　急性溶血性贫血、高铁血红蛋白血症

　　乙胺嘧啶

　　药理作用：

　　病因预防作用——抑制原发性红外期

　　控制症状发作——杀灭红内期未成熟裂殖体

　　控制疾病传播——阻止蚊体内阿米巴生长繁殖

　　作用机制：抑制二氢叶酸还原酶

　　不良反应：少，多为叶酸缺乏

　　第二节　抗阿米巴病药与抗滴虫病药

　　治疗肠内、肠外阿米巴病 ：甲硝唑;替硝唑

　　治疗急性阿米巴痢疾：卤化喹啉类;某些抗生素

　　治疗肠外阿米巴病：依米丁;氯喹

　　治疗包囊携带者：二氯尼特

　　甲硝唑(灭滴灵)

　　药理作用与临床用途

　　抗阿米巴作用：肠内、肠外阿米巴病首选药

　　抗厌氧菌作用：防治腹腔、盆腔术后混合感染

　　敏感菌有：G-杆菌、G+厌氧芽孢杆菌、G+厌氧球菌

　　抗阴道滴虫病：作用滴虫滋养体

　　抗贾第鞭毛虫作用：最有效

　　不良反应：少，粒细胞减少、抑制酒精代谢、致畸

　　二氯尼特

　　主要影响阿米巴原虫的囊前期，能直接杀死阿米巴原虫，对肠内外阿米巴均有效。

　　无症状带阿米巴包囊者：首选药。

　　依米丁

　　对组织内的阿米巴滋养体有直接杀灭作用，但不能杀灭肠腔中的滋养体。用于治疗肠外阿米巴病和急性阿米巴痢疾。

　　氯喹

　　肠壁组织较低，故对阿米巴痢疾无效。用于甲硝唑无效或禁忌的肠外阿米巴病

　　抗肠蠕虫药

　　肠蠕虫的种类

　　有绦虫、钩虫、蛔虫、蛲虫、鞭虫、姜片虫等

　　肠蠕虫的发病率和抗肠蠕虫药的发展

　　抗肠蠕虫的作用机制及常用药物

　　常用抗肠蠕虫药[NextPage]

　　第十五章 抗恶性肿瘤药物

　　(Anti-Cancer Drugs)

　　重点内容：

　　1.分类与机制

　　2.干扰核酸生物合成的药物

　　3.直接破坏DNA并阻止其复制的药物

　　4.干扰RNA转录的药物

　　5.影响蛋白质合成和功能的药物

　　6.激素类药物:氨鲁米特、他莫昔芬、氟他胺的临床应用

　　第一节 抗肿瘤药物的分类及作用机制

　　依据抗肿瘤药物作用的周期，分为：

　　周期特异性抗肿瘤药物：作用于增殖细胞群的S期。肿瘤细胞分裂增殖快，能量代谢/物质代谢，如DNA复制、RNA转录、蛋白质合成速度，比正常细胞迅速。特点：

　　(1)对处于增殖周期的细胞有作用，对静止期肿瘤细胞基本没有作用。

　　(2)对增殖缓慢的正常细胞作用轻微，具有相对的选择性，毒性略低。

　　周期非特异性抗肿瘤药：对增殖细胞群、非增殖细胞群均有作用。特点：

　　(1)对增殖、非增殖周期的细胞都有抑制或杀灭作用。

　　(2)对正常细胞也有很大的杀伤力，因此毒性大。

　　依据抗肿瘤药物作用的周期，分为：

　　周期特异性抗肿瘤药物：作用于增殖细胞群的S期。肿瘤细胞分裂增殖快，能量代谢/物质代谢，如DNA复制、RNA转录、蛋白质合成速度，比正常细胞迅速。特点：

　　(1)对处于增殖周期的细胞有作用，对静止期肿瘤细胞基本没有作用。

　　(2)对增殖缓慢的正常细胞作用轻微，具有相对的选择性，毒性略低。

　　周期非特异性抗肿瘤药：对增殖细胞群、非增殖细胞群均有作用。特点：

　　(1)对增殖、非增殖周期的细胞都有抑制或杀灭作用。

　　(2)对正常细胞也有很大的杀伤力，因此毒性大。

　　按药物作用机制，可分为以下五类：

　　(一)干扰核酸(DNA、RNA)生物合成的药物

　　通过抑制核酸合成中的酶，或作为伪底物掺入核酸，从而影响核酸的功能。

　　根据其干扰核酸合成的环节不同，可进一步分为：

　　1.胸苷酸合成酶抑制剂(抗嘧啶药)：氟尿嘧啶(5-Fu)

　　2.嘌呤核苷酸合成抑制剂(抗嘌呤药)：巯嘌呤(6-MP)

　　3.二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤(MTX)。

　　4.核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲(HU)。

　　5.DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷(Ara-C)。

　　(二)直接破坏DNA结构和功能的药物

　　通过共价键直接与核酸结合，使DNA链交连或断裂，破坏DNA功能。

　　(三)干扰RNA转录的药物

　　本类药物可嵌入DNA碱基对中，阻碍RNA转录。

　　(四)影响蛋白质合成和功能的药物

　　干扰氨基酸供应，干扰细胞内蛋白质的合成和装配。

　　(五)影响体内激素平衡的药物

　　因某些肿瘤的生长依赖于体内激素水平，本类药物通过改变激素平衡而发挥作用。

　　第二节 常用抗恶性肿瘤药物

　　一、影响核酸生物合成的药物(抗代谢药)

　　1. 二氢叶酸还原酶抑制剂

　　甲氨蝶呤(methotrexate)：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤;同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。

　　2. 胸苷酸合成酶抑制剂

　　氟尿嘧啶(fluorouracil)：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨(capecitabine)

　　3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂

　　巯嘌呤(mercaptopurine)：儿童急淋(维持治疗)、绒癌。硫鸟嘌呤

　　4. 核苷酸还原酶抑制剂

　　羟基脲(hydroxycarbamide)： 慢粒;同步化(G1期)。

　　5. DNA多聚酶抑制剂

　　阿糖胞苷(cytaraabine)：急非淋(急粒、单核细胞白血病)。[NextPage]

　　二、破坏DNA结构和功能的药物

　　1.烷化剂

　　• 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。

　　• 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团(氨基、 羧基、羟基、磷酸基)起烷化反应®交叉联结或脱嘌呤 ®DNA链断裂或复制时碱基配对错码®DNA结构和功能损害/细胞死亡

　　氮芥 (chlormethine, HN2)：主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌

　　环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺®磷酰胺氮芥;广

　　谱;恶性淋巴瘤、 急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细

　　胞瘤;免疫抑制;丙烯醛® 化学性膀胱炎。

　　塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱;乳腺癌、卵巢癌、

　　膀胱癌、肝癌;局部刺激性小，可注射和腔内给药。

　　白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细胞增多症;久用可致肺纤维化(马利兰肺)、闭经、睾丸萎缩。

　　卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB;脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。

　　2.抗肿瘤抗生素

　　丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用(与DNA双链交叉联结，抑制其复制;使DNA 断裂);广谱;消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。

　　博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素;G2和 M期;在A-T配对处与DNA结合®DNA链断裂®复制受阻; 鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌;肺间质纤维化。

　　3.铂类化合物

　　顺铂 (cisplatin, DDP)： 睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌;肾和耳毒性。

　　卡铂 (carboplatin); 奥沙利铂(oxaliplatin)，第三代铂类抗癌药。

　　(四)拓扑异构酶抑制剂

　　拓扑异构酶的作用是打开DNA超螺旋，参与DNA复制、重组、修复和转录过程。抑制拓扑异构酶可阻断DNA的复制、修复，导致DNA断裂破坏等。

　　喜树碱类化合物

　　喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：I;S期，G2 ®M¯;胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。

　　鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：

　　主要杀伤S期和G 2期的细胞。

　　抗癌谱较广。

　　三、干扰RNA转录的药物

　　• 共性：抗癌抗生素;嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成;周期非特异性。

　　放线菌素D (dactinomycin)：G1期; G1®S¯;肾母细 胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。

　　柔红霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin): S和M期;急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤;心脏毒性

　　普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙;睾丸胚胎瘤。

　　四、影响蛋白质合成与功能的药物

　　1. 微管蛋白活性抑制药

　　影响微管装配和纺锤丝形成 ®有丝分裂停止 (M期)

　　长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vincristine) 急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌;外周神经炎。

　　紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜;转移性卵巢癌、 乳腺癌;周围神经病变、过敏反应。

　　2. 干扰核蛋白体功能的药物

　　三尖杉酯碱 (harringtonine)：抑

　　制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出

　　新生肽链，抑制有丝分裂;急粒、急单(急非淋);

　　心肌损害。

　　3. 影响氨基酸供应的药物

　　门冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋;过敏反应、 精神症状。

　　五、调节体内激素平衡的药物

　　补充或拮抗®调节平衡

　　• 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋

　　• 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌

　　• 雄激素：晚期乳腺癌

　　• 选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬 (tamoxifen)，乳腺癌

　　毒性反应

　　1. 近期毒性

　　(1)共有反应

　　• 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶

　　• 消化道反应：恶心、呕吐

　　• 脱发

　　(2)特有反应

　　• 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱

　　• 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX

　　• 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类

　　• 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂

　　• 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶

　　• 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇[NextPage]

　　第三节 抗肿瘤药物的联合应用

　　第四节

　　小结:

　　一、抗代谢药：

　　氟尿嘧啶：乳腺癌、胃肠道肿瘤手术后的辅助治疗。

　　甲氨蝶呤：儿童急性淋巴性白血病，绒毛膜上皮癌。

　　巯嘌呤：急性淋巴细胞性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎。

　　阿糖胞苷：急性非淋巴细胞性白血病，首选药物。

　　二、破坏DNA

　　● 烷化剂

　　环磷酰胺：恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病。出血性膀胱炎。

　　白消安：慢性髓性白血病，对急性无效。

　　● 抗肿瘤抗生素

　　丝裂霉素：各种实体瘤。溶血性尿毒综合征。

　　博来霉素、平阳霉素：睾丸、卵巢的生殖细胞肿瘤，鳞状上皮细胞癌，恶性淋巴瘤。肺毒性。

　　● 铂类化合物

　　顺铂：睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓瘤、非小细胞肺癌和胃癌。肾功能损害、耳毒性。

　　● 拓扑异构酶抑制剂

　　三、干扰RNA转录的药物

　　放线菌素D：间充质细胞瘤。

　　多柔比星：急性白血病、恶性淋巴瘤。实体瘤，尤其是乳腺癌。心脏毒性。

　　四、影响蛋白质合成与功能的药物

　　长春碱：睾丸癌，急性白血病、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等。

　　长春新碱：急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病和恶性淋巴瘤。神经毒性。

　　紫杉醇：治疗卵巢癌、乳腺癌的一线药物。

　　三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱：急性粒细胞性白血病。

　　门冬酰胺酶：急性淋巴细胞性白血病。荨麻疹、过敏性休克。

　　五、激素类抗肿瘤药物

　　氨鲁米特：用于晚期、转移性乳腺癌。

　　他莫昔芬：治疗雌激素受体阳性的晚期乳腺癌，是停经后晚期乳腺癌的首选药物。

　　氟他米特：转移性前列腺癌。