第十九章镇静催眠药(sedativeshypnotics)

　　中枢(19-24章：47题/4--<12题/年;中枢-15%)

　　镇静催眠药是一类通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度兴奋和引起近似生理性睡眠的药物。

　　本类药物按化学结构可分为苯二氮类、巴比妥类和其他镇静催眠药。较小剂量时引起安静或思睡状态，表现出镇静作用;中等剂量时可引起近似生理性睡眠，即催眠作用;较大剂量时具有抗惊厥作用;大剂量的巴比妥类还可引起麻醉，中毒剂量时可致呼吸麻痹而死亡。(镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥、麻醉，中毒可致呼吸麻痹而死亡，曾经认为这是该类药物的一般作用规律，后来发现苯二氮类并不符合，很大剂量也不引起麻醉)

　　第一节苯二氮类

　　(benzodiazepines，BZ)

　　重点：

　　(1)苯二氮类药物的药理作用、作用机制、临床应用与不良反应

　　(2)地西泮、艾司唑仑、三唑仑的药理作用特点。

　　【药理作用与临床应用】

　　(1)抗焦虑作用：小于镇静剂量即可显著改善上述症状，其抗焦虑作用主要与选择性抑制调节情绪反应的边缘系统有关。用于焦虑症的治疗常选用地西泮、阿普唑仑、三唑仑、艾司唑仑等。

　　(2)镇静催眠作用：随着使用剂量加大，明显缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。但即使加大剂量也不引起麻醉。作为催眠药与巴比妥类相比有以下优点：

　　①明显缩短或取消非快动眼睡眠第四相，因此可减少发生于此时期的夜惊或夜游症，但对快动眼睡眠(REMS)影响较小，停药后出现反跳性REMS延长较巴比妥类轻，可产生近似生理性睡眠;

　　②治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大;

　　③对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢;

　　④依赖性、戒断症状较轻。

　　(3)抗惊厥和抗癫痫：其作用机制与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。主要用于子痫、小儿高热、破伤风等所致惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药，其他类型的癫痫以硝西泮、氯硝西泮疗效为好。

　　(4)中枢性肌松作用：

　　〔作用机制〕

　　与BZ受体(GABAA受体)结合→使GABA

　　(r-氨基丁酸)与GABAA受体亲合力增强，增强GABA介导的神经抑制作用。

　　CNS中神经递质GABA→GABAA受体→Cl-通道→促进Cl-进入细胞内→引起超极化→抑制效果。

　　因此，BZs的中枢抑制作用是通过增强GABA的作用而间接产生的。

　　[体内过程]

　　特点：

　　1.po吸收完全。im吸收慢而不规则

　　2.血浆蛋白结合率高。脂溶性高

　　3.主要经肝代谢。作用持续时间长存在肝肠循环

　　注意药物及其活性代谢产物在体内蓄积。

　　【不良反应】

　　口服安全范围较大，l0倍治疗量仅引起嗜睡。

　　常见的副作用为头昏、嗜睡和乏力。

　　剂量偶致共济失调，运动功能障碍，语言含糊不清，甚至昏迷和呼吸抑制。如同时饮酒则抑制加重。

　　偶有皮疹和白细胞减少等。

　　长期应用该类药物可产生耐受性和依赖性，久服突然停药可出现戒断症状，如焦虑、失眠、震颤、心动过速及惊厥等，但远比巴比妥类的戒断症状轻。

　　肝肾功能不全、青光眼、重症肌无力患者及老年人、高空作业人员、驾驶员慎用。

　　地西泮

　　地西泮(安定)为BDZ的典型代表药物，也是目前临床最常用的镇静、催眠、抗焦虑药。[NextPage]

　　本药与血浆蛋白结合率高达99%(血浆蛋白结合率最高的药物是地西泮)，tl/2为30一60h。主要经肝药酶转化，代谢产物去甲地西泮及奥沙西泮仍具药理活性，最终由尿排出(经肝药酶转化，代谢产物仍有活性的药物是地西泮)。少量地西泮还可通过胎盘和乳汁排出。

　　地西泮的抗焦虑作用选择性较高。

　　地西泮具有很强的抗惊厥和抗癫痫作用，是癫痫持续状态治疗的首选药。

　　第二节巴比妥类(barbiturates)

　　长效：苯巴比妥(phenobarbital)作用维持6-8h

　　中效：异戊巴比妥(amobarbital)3-6h

　　短效：司可巴比妥(secobarbital)2-3h

　　超短效：硫喷妥(thiopental)0.5h

　　【药理作用及临床应用】

　　巴比妥类对中枢神经系统具有普遍性抑制作用，随着剂量增加，其中枢抑制作用也由弱到强，相继呈现镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫和麻醉等作用。大剂量可抑制心血管中枢，中毒量可致呼吸中枢麻痹而死亡。

　　作用机制:

　　选择性抑制脑干网状结构上行激活系统.低剂量与GABAA受体特殊结合位点结合，主要延长Cl-通道开放时间，麻醉浓度抑制Na+通道。

　　不良反应

　　1.后遗效应亦称宿醉反应(hangover)

　　2.耐受性

　　N组织对药物产生适应性

　　诱导肝药酶加速自身代谢有关

　　3.依赖性

　　精神依赖性--习惯性

　　成瘾→戒断症状：激动、失眠、惊厥

　　(4)对呼吸系统的影响

　　(5)肝药酶诱导作用：苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高肝药酶活性，

　　(6)过敏反应：

　　巴比妥类中毒

　　一次摄入10倍以上催眠量时可引起严重中毒。中毒症状：昏睡、昏迷、呼吸抑制、血压下降等。

　　巴比妥类中毒解救原则

　　清除毒物，维持呼吸和循环

　　本类药物为弱酸性药物，静脉输入碳酸氢钠，碱化尿液促进毒物从肾脏排出。 [NextPage]

　　真题:

　　在苯二氮卓类药物中催眠、抗焦虑作用强于地西泮的药物是

　　A.奥沙西泮

　　B.三唑仑

　　c.硝西泮

　　D.氯氮卓

　　E.艾司唑仑

　　苯二氮卓类药物的作用机制是

　　A抑制中枢神经细胞cl-,减少cl-流入细胞

　　B抑制中枢神经细胞Na+,减少Na+流入细胞

　　C影响中枢胆碱受体

　　D影响中枢多巴胺受体

　　E影响中枢r-氨基丁酸受体

　　地西泮的不良反应有ABC

　　A.嗜睡、头昏、乏力

　　B.大剂量可产生共济失调

　　C.长期应用可产生耐受性、依赖性

　　D.帕金森综合征

　　E. 凝血机制障碍

　　第二十章抗癫痫药及抗惊厥药

　　第一节抗癫痫药

　　癫痫(epilepsy)是一类由于多种病因引起脑局部病灶神经元突发性的异常高频率放电，并向周围扩散引起的大脑功能短暂失调综合征，表现为突然发作、短暂运动、感觉功能或精神异常俗称羊痫风或羊癫风。癫痫的发病率很高，患者不仅身心受到伤害，而且严重影响学习、工作甚至日常生活。由于异常放电神经元所在部位(病灶)和扩散范围不同，脑电图特征不同，临床表现为不同的运动、感觉、意识和自主神经功能紊乱的症状。

　　一、局限性发作

　　1.单纯局限性发作又称局灶性癫痫

　　2.复合性局限性发作又称颞叶癫痫，或精神运动性发作

　　3.局限性发作继发全身强直-阵挛性发作，

　　二、全身性发作

　　异常放电涉及全脑，导致意识丧失。

　　1.失神性发作又称小发作。

　　2.非典型失神发作

　　3.肌阵挛性发作

　　4.强直一阵挛性发作又称大发作

　　抗癫痫药的作用机制有多种，但可归纳为两种方式，即抑制病灶神经元过度放电，或作用于病灶周围正常神经组织，抑制异常放电的扩散。

　　常用的抗癫痫药有

　　苯妥英钠、卡马西平、巴比妥类、乙琥胺、苯二氮类等。

　　(1)增强中枢抑制性神经元功能药：

　　①GABA受体激动剂：氟柳双胺。

　　②GABA转氨酶抑制剂：氨己烯酸。

　　③GABA摄取抑制剂：噻加宾(tiagabine)。

　　(2)降低神经元兴奋性，阻断兴奋性突触：NMDA受体阻滞剂：D-cppene、非尔氨酯(felbamate)。

　　(3)离子通道调节剂：氟桂利嗪(flunarizine)。

　　(4)其他：奥卡西平(oxcarbazepine)、非氨酯(felbamat)、拉莫三嗪(1amotrigine)、加巴喷丁(gabapentin)、托匹马特(topiramate)、伊来西胺(ilepcimide)。

　　主要用于治疗局限性发作和大发作的药物

　　苯妥英钠

　　【体内过程】苯妥英钠呈强碱性，刺激性大，故不宜肌肉注射。口服吸收慢而不规则，连续服药每日0.3～0.6g，须经6～10天才达到有效血浆浓度(10～20μg/ml)。苯妥英钠的药物浓度个体差异较大。

　　血药浓度为lOμg/ml可控制癫痫发作，20μg/ml则出现轻度毒性反应。

　　【药理作用机制】

　　1，细胞膜稳定作用：

　　⊙阻断电压依赖性钠通道

　　⊙阻断电压依赖性钙通道

　　⊙具有使用-依赖性，对高频异常放电的神经元的Na+通道阻滞作用明显;较大浓度时，苯妥英钠能抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期。

　　2，此外苯妥英钠还能通过抑制神经末梢对GABA的摄取，使GABA受体上调，而间接增强GABA的作用，使Cl-内流增加，神经细胞膜超极化。

　　【临床应用】

　　1治疗癫痫大发作的首选药，对局限性发作和精神运动性发作亦有效。但对小发作无效，

　　2治疗中枢疼痛综合征包括三叉神经痛和舌咽神经痛等。

　　3抗心律失常

　　【不良反应】

　　(1)局部刺激：胃肠道有刺激;牙龈增生;

　　(2)神经系统反应：随血药浓度增高，可出现眩晕、共济失调、头痛和眼球震颤;精神错乱;严重昏睡以至昏迷;

　　(3)造血系统：长期应用可导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，

　　(4)过敏反应：

　　(5)其他：偶见男性****增大、女性多毛症、淋巴结肿大等。妊娠用药，偶致畸胎，如腭裂等。静注过快，可致心律失常、心脏抑制和血压下降。

　　【药物相互作用】

　　苯妥英钠为肝药海诱导剂，能加速多种药物的代谢而降低药效

　　苯巴比妥

　　【药理作用】

　　是巴比妥类中最有效的抗癫痫药物。

　　机制：

　　①作用于突触后膜上的GABA受体，使Cl-通道开放时间延长，导致神经细胞膜超极化，降低其兴奋性;

　　②作用于突触前膜，降低突触前膜对Ca2+的通透性，减少Ca2+依赖性的神经递质(NA、Ach和谷氨酸等)的释放。

　　【临床应用】

　　用于防治癫痫大发作及治疗癫痫持续状态，具有起效快、疗效好、毒性低和价格低廉等优点，对单纯性局限发作及精神运动性发作亦有效，但因对中枢有较明显的抑制作用，故不作为首选药。

　　【不良反应】

　　常见的不良反应力镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。

　　卡马西平(carbamazepine)又称酰胺咪嗪

　　【作用及应用】广谱抗惊厥药

　　◎抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经原的扩散，但对病灶内高频放电的形成抑制作用较弱;

　　◎作用机制同苯妥英钠;

　　(1)精神运动性发作(复杂部分发作)效果最好，常作为首选药被广泛使用。对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效;对小发作的效果差

　　(2)中枢性痛症：可用于治疗三叉神经和舌咽神经等中枢性痛症，其疗效优于苯妥英钠。

　　(3)躁狂抑郁症：用于锂盐无效的躁狂症患者，其副作用比锂盐小而疗效好。

　　(4)神经源性尿崩症：可能通过促进抗利尿激素的分泌发挥作用。

　　(5)心律失常：能对抗地高辛中毒所导致的心律失常，使其完全或基本恢复正常心律。

　　【体内过程】

　　◎口服吸收良好;

　　◎血浆蛋白结合率为80%;

　　◎在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续用药3～4周后，半衰期可缩短50%。 [NextPage]

　　【不良反应】

　　头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应;骨髓抑制(再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少)、肝损害和心血管虚脱。

　　X型题

　　卡马西平作用特点是

　　A.对高热、破伤风、子痫引起的惊厥有效

　　B.对癫痫的精神运动性发作疗效好

　　C.对三叉神经痛和舌咽神经痛疗效好

　　D.对小发作也有效

　　E.具有抗心律失常作用

　　答案：BCE

　　治疗失神性发作的药物--乙琥胺(ethosuximide)

　　防治小发作的首选药。

　　◎对失神小发作有效，对其他型癫痫无效。

　　◎副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心、呕吐等偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。

　　广谱抗癫痫药物----丙戊酸(sodiumvalproate)

　　【作用及机理】

　　◎增加脑内GABA含量，可能是其抗惊厥的作用基础：

　　◎对抗GABA受体拮抗剂印防己毒素和荷包牡丹碱引起的动物惊厥发作;

　　◎抑制GABA降解酶γ-氨基丁酸转氨酶和瑚珀酸半醛脱羧酶。

　　◎抑制电压敏感性Na+通道有关;

　　【临床应用】

　　各种类型的癫痫发作均有一定疗效。特别是对小发作效果好，疗效优于乙琥胺，但是因为有肝毒性，临床仍常选用乙琥胺。在小发作合并大发作时作为首选药使用。对大发作的疗效不如苯妥英钠和苯巴比妥，但是当这两药无效时，丙戊酸钠仍有效。对精神运动性发作的疗效与卡马西平相似。对其他药物不能控制的顽固性癫痫丙戊酸钠也可能有效。

　　【不良反应】

　　丙戊酸钠的不良反应较轻。偶见肝损害(万分之一)，个别可因肝功能衰竭而死亡。2岁以下儿童，多药合用时特别容易发生致死性肝损害。10岁以上儿童耐受性较好。对胎儿有致畸作用，常见脊椎裂。

　　扑米酮

　　扑米酮对大发作及局限性发作疗效好，可作为精神运动性发作的辅助药。与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用。

　　美芬妥英

　　氟桂利嗪

　　奥卡西平

　　苯二氮卓类:

　　◎适用于癫痫治疗的药物有地西泮、氯硝西泮(clonazepam)、硝西泮(nitrazepam)

　　◎地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一。静脉注射见效快，安全性较大。但偶可引起呼吸抑制，宜缓慢注射(lmg/分)。

　　◎硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。

　　◎氯硝西泮和氯巴占对各型癫痫都有效，尤以对失神小发作、肌阵挛发作和不典型小发作为佳。

　　◎常见的副作用是中枢抑制作用明显，甚至发生共济失调。久用可产生耐受性，骤然停药时发生症状反跳和戒断症状，原有发作加剧。

　　第二节抗惊厥药

　　惊厥是由于中枢神经系统过度兴奋而引起的全身骨骼肌强烈不随意收缩，呈强直性或阵挛性抽搐。常见于高热、破伤风、子痫、癫痫大发作和某些药物中毒等。

　　除应用巴比妥类、苯二氮类或水合氯醛治疗外，也可注射硫酸镁抗惊厥。

　　【药理作用】由于给药途径不同，可产生完全不同的药理作用。口服硫酸镁很少吸收，有泻下及利胆作用;外用热敷硫酸镁还有消炎消肿作用。注射给药可引起中枢抑制和骨骼肌松弛。

　　1.静脉给药：

　　△抗惊厥作用，通过：

　　4Mg2+拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛;

　　4作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失;

　　4对于各种原因所致的惊厥，尤其是子痫，有良好的抗惊厥作用。 [NextPage]

　　△降压作用，通过：

　　4松弛血管平滑肌，血管扩张，血压下降;

　　4中枢抑制，镇静作用;

　　4可能减少交感神经释放NA;

　　4用于重症高血压和子痫病人。

　　2.过量时，引起呼吸抑制、血压骤降以至死亡。静脉缓慢注射氯化钙，可立即消除Mg2+的作用。

　　苯妥英钠首选用于

　　A.癫痫肌阵挛性发作

　　B.癫痫大发作

　　c.癫痫精神运动性发作

　　D.癫痫小发作

　　E.癫痫持续状态

　　巴比妥类药物除用于镇静催眠外，还可用于

　　A.解热

　　B.镇痛

　　C.抗惊厥

　　D.抗精神分裂症

　　E.抗炎症

　　A.丙戊酸钠

　　B.苯妥英钠

　　C.乙琥胺

　　D.苯巴比妥

　　E.卡马西平

　　42.癫痫大发作首选B

　　43.癫痫小发作首选C

　　44.癫痫大发作合并小发作首选A

　　45.精神运动性发作首选E

　　A.苯巴比妥

　　B.地西泮

　　C.苯妥英钠

　　D.阿司匹林

　　E.卡比多巴

　　44.会引起凝血功能障碍的药物是D

　　45.会引起齿龈增生的药物是C