第二十二章　治疗中枢神经退行性病变药

　　•神经退行性疾病是一类慢性、进行性神经系统疾病。主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、脊髓肌萎缩症、脊髓小脑共济失调等。虽然这些疾病的病因、病变部位及病理机制各不相同，但神经细胞发生退行性病理学改变是它们的共同特征。除帕金森病和阿尔茨海默病外，其他神经退行性疾病的药物治疗尚未成系统，因此，本章仅介绍帕金森病和阿尔茨海默病的治疗药物。

　　本章要点

　　1.掌握左旋多巴和苯海索的药理作用、药动学特点、临床应用及主要不良反应。

　　2.了解常用复方制剂的药理作用。

　　第一节抗帕金森病药

　　帕金森病( PD)

　　症状：

　　静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调(55岁以后发病者占90%以上)

　　病变部位：是由于黑质受损变性导致纹状体内多巴胺(DA)减少所致。

　　发病机制：

　　黑质-纹状体内多巴胺神经功能障碍，DA合

　　成减少，表现兴奋性ACh能神经过亢现象。

　　药物分类

　　一 .拟多巴胺药

　　(一)多巴胺的前体药左旋多巴

　　(二)左旋多巴的增效剂卡比多巴

　　(三)多巴胺受体激动药溴隐亭

　　(四)促多巴胺释放药 金刚烷胺

　　二 .抗胆碱药苯海索(安坦)

　　左旋多巴(L-DOPA)

　　【药理作用】

　　(1)抗帕金森病：左旋多巴进入中枢后转变为多巴胺，补充纹状体中DA的不足，使DA和Ach两种递质重新取得平衡，而产生抗帕金森病的作用。其作用特点是：①奏效较慢，用药2～3周后才出现体征的改善，1～6个月后才获得最大疗效;连续用药1年以上约75%以上的患者可获得较好的疗效。②对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效较差。③对肌肉僵直及运动困难的疗效较好，而对肌震颤的疗效较差。

　　(2)心血管系统作用：左旋多巴在外周脱羧形成DA，可致轻度直立性低血压、短暂心动过速、轻度心律失常。长期服用后，上述症状可自行消失。

　　(3)内分泌系统作用：中枢多巴胺作用于垂体腺细胞，促进催乳素抑制因子释放，减少催乳素的分泌。

　　【临床应用】

　　(1)帕金森病：左旋多巴可广泛用于治疗各种类型帕金森病，

　　但对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因吩噻嗪类(如氯丙嗪, 氯丙嗪的抗精神病作用主要是由于阻断了与情绪思维有关的边缘系统的D2受体所致)药物已阻断了中枢多巴胺受体，使多巴胺无法发挥作用。

　　据流行病学调查，与未服左旋多巴的帕金森病患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。

　　(2)肝性脑病：

　　【不良反应】左旋多巴的不良反应大多是由于其在体内生成的DA所引起。

　　(1)胃肠道反应：治疗初期约80%出现恶心、呕吐和食欲减退等，与DA兴奋延髓催吐化学感受区D2受体有关。

　　(2)心血管反应：左旋多巴在外周脱羧形成的DA，

　　(3)精神障碍：表现为失眠、焦虑、噩梦、狂躁等兴奋症状，尤其是高龄者可出现幻觉、妄想等，可能与DA作用于大脑边缘叶有关，需减量或更换药物。

　　(4)运动障碍：高龄患者出现头颈不规则扭动，皱眉和伸舌等不自主运动，年轻患者出现舞蹈样异常运动，此反应是由于服用大量左旋多巴后纹状体内DA浓度过高，DA受体过兴奋所致。

　　(5)“开关”现象：多发生于持续服药1年以上的患者。轻症患者表现为症状波动;严重者出现¡°开关¡±现象，即突然多动不安(开)，而后又出现全身性或肌强直性运动不能(关)，两种现象可交替出现，多见于年轻患者。

　　(6)排尿困难：老年人更易发生。

　　消化道溃疡、高血压、精神病、糖尿病、心律失常、闭角型青光眼患者及孕妇禁用。支气管哮喘、肺气肿、严重心血管疾病、肝肾功能障碍等患者慎用。维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可降低左旋多巴的疗效，增强其外周副作用。与外周多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴合用增加疗效。禁与单胺氧化酶抑制剂、麻黄碱、和舍平以及拟肾上腺素药合用。

　　(二)左旋多巴的增效剂

　　1.AADC抑制药 eg:卡比多巴

　　2.MAO-B抑制药eg:司来吉兰

　　3.COMT抑制药 eg:硝替卡朋[NextPage]

　　1. 氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药

　　卡比多巴(不能通过血脑屏障而进入脑)

　　特点：

　　≠BBB，与左旋多巴合用(1：4或1：10，心宁美)

　　机制

　　抑制ADCC活性:

　　u 可使左旋多巴更多进入中枢,

　　u 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了外周不良反

　　↑疗效，↓副作用

　　2.MAO(单胺氧化酶)-B抑制药

　　司来吉兰(selegiline,丙炔苯丙胺)

　　司来吉兰是选择性的B型单胺氧化酶(MA0-B)不可逆性抑制剂。口服后能迅速吸收，并能迅速通过血脑屏障，在脑中浓度较高。

　　司来吉兰抑制纹状体中的MA0-B，减少DA降解，增加DA在脑内的浓度;也可抑制突触处DA的再摄取而延长多巴胺作用时间。

　　神经保护剂→抑制超氧阴离子和羟自由基形成→延迟N元变性和PD的发展

　　临床症状改善不明显，常与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。

　　(三)DA受体激动药

　　溴隐亭(bromocriptine，溴麦亭)

　　1.为D2类受体强激动药，对D1类受体具有部分拮抗作用;对外周DA受体、a受体也有较弱的激动作用。

　　2.(+)垂体 D2R→抑制催乳素和生长激素→

　　治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症

　　3.大剂量(+)黑质-纹状体D2R→治疗PD，

　　与L-dopa合用治疗PD疗效较好

　　表17-2药物比较

　　(四)促多巴胺释放药

　　金刚烷胺(amantadine)

　　特点：

　　1.机制

　　促进L-DOPA进入脑循环

　　促使DA合成、释放

　　减少DA的再摄取

　　2.肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解

　　抗胆碱药<金刚烷胺

　　当患者不能耐受L-DOPA时可选用本药

　　1-2

　　二　抗胆碱药

　　适用于：

　　1.轻症患者

　　2.不耐受或禁用左旋多巴的患者

　　3.与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善

　　4.治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效

　　苯海索(trihexyphenidyl)

　　又称安坦(artane)

　　特点：

　　1.外周抗胆碱为阿托品的1/3～1/10

　　2.抗震颤疗效好，改善运动障碍和肌肉强直

　　3.对PD疗效不明显，副作用较多

　　4.青光眼、前列腺肥大者慎用[NextPage]

　　第二节　抗记忆障碍药

　　老年痴呆症主要有阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VD)以及二者并存的混合性痴呆等类型，其中，大约有70%为AD。AD是一种以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾病。其临床表现为全面持久的智能减退，包括记忆计算力、抽象思维能力和语言功能的减退，情感和行为异常，丧失工作能力和独立生活能力。

　　•多奈哌齐

　　多奈哌齐是第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂，对中枢神经系统胆碱酯酶选择性高，使脑内Ach增加，改善脑细胞功能。用于轻、中度AD的治疗，可改善患者的认知功能及延缓病情发展。

　　•加兰他敏

　　加兰他敏是第二代胆碱酯酶的竞争性抑制剂，对神经元中的胆碱酯酶有高度选择性，在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大。主要用于治疗轻、中度AD，有效率为50%～60%。用药6～8周后疗效显著，但没有肝毒性，可能成为治疗AD的首选药。此外，还可用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症等。治疗初期主要不良反应有恶心、呕吐及腹泻等，连续用药可逐渐消失。

　　石杉碱甲

　　卡巴拉汀

　　占诺美林

　　真题：

　　1.左旋多巴的不良反应是

　　A. 血压升高

　　B.心动过缓

　　c. 运动障碍

　　D.困倦、嗜睡

　　2.左旋多巴的药理作用是

　　A.抑制胆碱酯酶

　　B.阻断胆碱受体

　　C.阻断多巴胺受体

　　D.补充中枢神经系统多巴胺

　　E.补充中枢神经系统乙酰胆碱

　　3.苯海索的不良反应包括 ABCD

　　A.口干

　　B.散瞳、视力模糊

　　C.便秘

　　D.尿潴留

　　E.异常不随意运动

　　4.左旋多巴的药理作用包括BCDE

　　A.增强免疫

　　B.引起轻度直立性低血压

　　C.抗震颤麻痹

　　D.减少催乳素分泌

　　E.引起短暂心动过速

　　第二十三章　镇痛药

　　(analgesics)是作用于中枢神经系统，在对听觉、触觉和视觉等无明显影响，并保持意识清醒的剂量下，能选择性地缓解疼痛的一类药物。

　　本章要点

　　1.掌握吗啡药理作用、药动学特点、临床应用及主要不良反应。

　　2.哌替啶、芬太尼、美沙酮、曲马多的特点

　　3.纳洛酮、纳曲酮的药理作用及应用。[NextPage]

　　第一节　阿片生物碱类药物

　　阿片(opium)为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，内含二十余种生物碱，含量达25%。按其化学结构可分为菲类和异喹啉类。菲类中主要有吗啡，含量高达l0%;异喹啉类中罂粟碱约占1%。

　　Fresh capsule of opium

　　poppy

[NextPage]

　　一、阿片受体激动药

　　吗啡 (morphine)

　　〔体内过程〕

　　吸收：口服首过消除显著，生物利用度仅为25%，一般不作口服给药。皮下注射吸收快，30min后可吸收60%，

　　分布：1/3与血浆蛋白结合;可通过胎盘

　　代谢：肝，与葡萄糖醛酸结合

　　排泄：大部分自肾排，小量乳汁、胆汁排

　　【药理作用】

　　1. 中枢神经系统作用

　　镇痛、镇静

　　①镇痛作用强大，范围广对慢性钝痛的效力强于

　　间断性锐痛;②不影响意识即其他感觉;③有明显的镇静和欣快感，消除焦虑、紧张等情绪，对疼痛的耐受力↑;④易诱导入睡，且易唤醒。

　　呼吸抑制

　　降低呼吸中枢对CO2的敏感性。是吗啡急性中毒的主要死因。

　　镇咳

　　有很强的抑制咳嗽中枢的作用。

　　兴奋中枢某些部位

　　兴奋CTZ、动眼神经缩瞳核等。中毒量时瞳孔可呈针尖大小，此为诊断吗啡中毒的重要依据之一。

　　2.外周作用

　　(1)血管扩张：可扩张阻力血管和容量血管，使血压下降，可引起体位性低血压。此外由于呼吸抑制，体内二氧化碳蓄积，可引起脑血管扩张，颅内压升高。吗啡可扩张皮肤血管，使脸颊、颈项和胸前皮肤发红，与其促进组胺释放有关。

　　(2)兴奋平滑肌：治疗剂量吗啡兴奋胃肠平滑肌，减慢胃排空速度;延缓肠内容物通过;同时由于提高回盲瓣及肛门括约肌的张力，减少消化液分泌，延缓食物消化，以及由于中枢抑制使便意迟钝，因而可引起便秘。吗啡还可使胆道平滑肌痉挛，奥狄括约肌收缩，使胆囊内压力升高，引起上腹不适甚至胆绞痛，阿托品可部分缓解。治疗量吗啡增强子宫平滑肌张力，影响分娩，延长产程，故不宜用于分娩止痛。吗啡能提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难、尿潴留。大剂量时还可收缩支气管平滑肌，加重呼吸困难。

　　3.免疫系统

　　吗啡对免疫系统有抑制作用，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用，抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白诱导的免疫反应等。

　　【作用机制】

　　• 1962年，邹刚发现作用部位在中枢

　　• 1973年，提出并证实阿片受体

　　• 1974年，受体分离，找到其拮抗药

　　• 脑内存在相应的内源性配体,发现脑啡肽、内啡肽、强啡肽等

　　【作用机制】

　　内源性抗痛系统：

　　机 制：吗啡与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用

　　(+)脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片R镇痛

　　(+)边缘系统、蓝斑核阿片R

　　镇静、欣快

　　(+)中脑盖前核阿片R缩瞳

　　(+)延脑孤束核阿片R镇咳、呼吸抑制

　　阿片肽及药物对各型阿片受体的影响

　　1-3

　　【临床应用】

　　1.镇痛：吗啡对各种疼痛均有效，但反复应用易致依赖性， 用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等剧痛。对急性心肌梗死引起的剧烈疼痛，不仅可以止痛，而且可减轻患者焦虑情绪和心脏负担。

　　晚期癌症患者常伴有严重的持续性疼痛，应常规给予止痛药物。

　　2.心源性哮喘： 其机制是1.吗啡降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，减弱反射性的呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解。2.同时，吗啡扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。3.吗啡的镇静作用有利于消除病人的紧张恐惧、焦虑不安情绪。但休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用。

　　3.止泻：

　　吗啡增加胃肠道平滑肌和括约肌的张力，使消化道蠕动减弱，水分在大肠中的吸收增加。适用于非细菌性急、慢性消耗性腹泻，可选用阿片酊或复方樟脑酊。对细菌感染性腹泻，应同时服用抗菌药。

　　4.复合麻醉：

　　由于吗啡具有镇静、镇痛等作用，常作手术前用药，有时也在术中与其他麻醉药物配合，以提高麻醉效果。近年来，由于其副作用较少，吗啡越来越多地被用于硬脊膜外腔局部麻醉。如发生呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗。

　　【不良反应】

　　1.耐受性和依赖性：治疗量的吗啡连续反复应用后，除了缩瞳和便秘外，其他大部分效应都会逐渐减弱，形成耐受性，表现为吗啡使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。且阿片类药物间有交叉耐受性。

　　吗啡产生耐受性和依赖性的机制还未完全阐明。现认为主要是神经组织对吗啡产生了适应性，其中蓝斑核与吗啡依赖性和戒断症状有直接的联系。

　　2.一般性不良反应：治疗量吗啡可引起眩晕、头痛、恶心呕吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、排尿困难、胆绞痛，还可引起颅内压升高和直立性低血压。

　　3.急性中毒：可引起昏迷，呼吸深度抑制(可至2～4次/分)，瞳孔极度缩小呈针尖样，血压降低甚至休克。呼吸肌麻痹是致死主要原因。

　　抢救措施主要是人工呼吸，吸氧，补液，并使用吗啡拮抗药(纳洛酮等)拮抗吗啡呼吸抑制。

　　4.禁忌证：鉴于吗啡的呼吸抑制、血管扩张和延长产程的作用，该药禁用于分娩止痛，也禁用于哺乳妇女、新生儿以及支气管哮喘、肺心病、慢性阻塞性肺疾患、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退患者和颅脑损伤所致的颅内压升高者。

　　【阿片类药物滥用及其治疗】

　　1.阿片类药物滥用： 阿片类药物滥用主要有海洛因、吗啡、哌替啶、粗制阿片、二氢埃托啡、美沙酮和丁丙诺啡，其中海洛因滥用最多，多为中青年人。

　　阿片类药物滥用者停药后6～10h开始出现戒断症状，36～48h症状最严重，3天后逐渐减轻，1周后主要症状徐缓消除，失眠、焦虑、烦躁和不适感会迁延较长一段时间。一般来说，当躯体依赖出现戒断症状时，同时也会伴随强烈的心理渴求用药的欲望。

　　2.脱毒治疗方法

　　(1)药物替代递减法：采用作用持久、温和或戒断症状较轻的美沙酮或丁丙诺啡等药物替代作用迅速而强烈的海洛因、吗啡等。

　　(2)α2受体激动药：可乐定可激动抑制性神经元α2受体，导致交感神经末梢NA去甲肾上腺素释放减少，但对全身疼痛及对毒品的渴求无影响。常见的不良反应为口干、嗜睡、多汗、头晕及心慌等。

　　(3)自然戒断法：也称冻火鸡疗法，即停掉依赖者的毒品，靠戒毒者的毅力忍受戒断症状的痛苦。

　　(4)亚冬眠疗法：采用盐酸氯丙嗪与异丙嗪联合应用，使患者处于亚冬眠状态，戒断症状，临床应用宜慎重。

　　〔禁忌证〕

　　1.诊断未明确的急腹痛

　　2.分娩止痛、哺乳期妇女止痛

　　3.支气管哮喘、肺源性心脏病

　　4.颅脑损伤及颅内压升高患者

　　5.肝功能严重减退

　　可待因( codeine 甲基吗啡)

　　其镇痛和镇咳作用分别为吗啡的1/12和1/4。本品无明显镇静作用，几乎不产生欣快感，很少成瘾。

　　临床用于各种手术后疼痛、骨折、癌症疼痛、骨关节疼痛、牙痛、神经痛等中度以上疼痛的止痛。与解热镇痛药合用有协同作用。也作为中枢性镇咳药，用于无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽。

　　二、阿片受体部分激动药

　　丁丙诺啡

　　属μ受体部分激动药。镇痛作用较吗啡强，但起效慢，持续时间长。由于本品作用时间长，躯体依赖性低，戒断症状较轻，是阿片类药物成瘾者脱毒治疗的重要替代药物，用于戒毒。不良反应常见头晕、嗜睡、恶心、呕吐等。