第二十五章抗心律失常药(AntiarrhythmicDrugs)

　　本章要点

　　1.抗心律失常药的药理作用、药物分类及代表药。

　　2.掌握奎尼丁、利多卡因、普罗帕酮、普萘洛尔、胺碘酮、维拉帕米的药理作用、临床应用及主要不良反应。

　　3.普鲁卡因胺、苯妥英钠、地尔硫卓药理作用特点。

　　4.治疗各类心律失常的常用药物。

　　心律失常是心动频率、节律的异常(冲动起源、冲动传导)。

　　缓慢型(心率<60次/分),如：窦性心动过缓、房室传导阻滞阿托品、拟肾上腺素类

　　快速型(心率>100次/分),室早、房早、室速、房速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速等

　　☆心律失常发病和治疗

　　▽发病：很多疾病可引起，25%使用强心苷，50%的麻醉病人，80%心肌梗死病人，美国每年因心律失常猝死者约有45-60万人;

　　▽治疗问题：

　　⊙不同的心律失常治疗方法不同;

　　⊙抗心律失常药物控制心律失常，但亦可导致心律失常。

　　第一节心律失常的电生理学基础

　　一、正常心肌电生理

　　(一)心肌细胞膜电位

　　1.静息电位：指心肌细胞处于静息状态所呈现的膜内为负、膜外为正的电位状态，又称为极化状态。

　　形成：由于钠通道关闭，钾通道开放，胞内高钾，静息时膜主要对K+有通透性，K+外流。

　　2.动作电位：心肌细胞受刺激而兴奋时，发生除极和复极。膜电位升高，到达阈电位后，便产生动作电位。

　　动作电位可分成5个时相。

　　0相：除极过程。膜快钠通道开放，大量Na+快速内流，引起除极，极化动作电位从静息状态时-90mV迅速上升到+30mV。除极相很短暂，约占l～2ms。

　　1相：快速复极初期。K+的短暂外流，Cl-内流所致。膜电位由+30mV迅速下降到0mV左右。

　　2相：缓慢复极期，又称平台期，膜电位基本停滞在0mV左右。由于Ca2+和少量Na+缓慢内流，同时伴有少量K+缓慢外流和Cl-内流所致。

　　3相：快速复极末期。由于K+快速外流引起。

　　4相：复极完毕。

　　静息电位：极化，膜内较膜外负90mv

　　动作电位：先除极后复极

　　u 0相：除极，Na+快速内流

　　u 1相：快速复极初期，K+短暂外流

　　u 2相：平台期，缓慢复极，Ca2+及Na+(少量)内流，K+外流

　　u 3相：快速复极末期，K+外流

　　u 4相：静息期，Na+外流，K+内流恢复极化状态

　　u APD：0-3期合称为动作电位时程，主要受K+外流速度的影响

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　　心室肌细胞：为静息期。由于Na+，K+-ATP酶的作用，细胞泵出Na+，摄入K+，恢复静息电位的离子分布。

　　自律细胞：如窦房结、房室结、房室束及浦肯野纤维，在达到最大舒张电位后，便自动地缓慢除极，膜电位上升，当达到阈电位时，再次产生动作电位和兴奋。

　　心肌细胞特性

　　☆兴奋性

　　☆自律性

　　☆传导性

　　☆收缩性

　　(二)心肌细胞的电生理特性

　　1.兴奋性：心肌受刺激后产生动作电位的能力。

　　动作电位各时相兴奋性不同，可产生有效不应期、相对不应期、超常期等周期性兴奋性改变。(图25-1)

　　(1)有效不应期(ERP)：从心肌细胞去极化开始到复极化3期，膜内电位约-55毫伏的期间内。不论给予多大的刺激，都不能使膜去极化。

　　(2)相对不应期：从有效不应期完毕，膜电位-60毫伏到-80毫伏的期间。用阈上刺激才能产生动作电位。

　　(3)超常期：在复极化完毕前，从膜内电位由约-80毫伏到-90毫伏这一时间内，膜电位的水平较接近阈电位。引起兴奋所需的刺激较小，兴奋性较高。

　　2.自律性：自律性细胞(窦房结、房室结和房室传导系统)达4相最大舒张电位后，能缓慢自动除极，达阈电位后，产生动作电位。

　　原因：在4相电位时，K+缓慢外流，Na+或Ca2+缓慢内流所致。

　　影响因素：自动除极速度、最大舒张电位、阈电位。

　　根据0相去极化的速度和幅度，自律细胞可分为：

　　快反应自律细胞：心房传导组织、房室束、浦肯野纤维(非自律性的心房肌，心室肌细胞属快反应细胞)，自律性主要由于Na+内流所产生。

　　慢反应自律细胞：窦房结、房室结，自律性由Ca2+内流所产生。

　　3.传导性：动作电位沿细胞膜扩布。

　　衡量指标：扩布速度。各种心肌细胞的传导性不等，兴奋在各个部分的扩布速度不相等。

　　影响因素：除极化速率。一般膜电位大，0相上升快，振幅大，传导速度快，反之，则传导慢。

　　阻滞Na+内流、Ca2+内流，可抑制传导。

　　快反应和慢反应电活动

　　二、心律失常发生的电生理学机制

　　1.冲动形成异常——自律性增高

　　4.相舒张去极化速度加快，阈电位下移，最大舒张电位变小、与阈电位的差距减小→自律性增高。

　　●交感神经兴奋。

　　●心肌缺血缺氧。

　　●洋地黄中毒。

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　　2.冲动传导异常——折返形成

　　折返激动：是指一次冲动下传后，又可沿着另一环行通路折回，再次兴奋原已兴奋过的心肌。是形成各种快速型心律失常的重要原因。

　　现以心室“浦肯野纤维-心室肌环路”为例加以说明(图25-2)。

　　三、抗心律失常药的作用机制

　　机制：降低心肌自律性，特别是异位节律点的自律性;消除折返。

　　降低自律性

　　①降低4相舒张去极化速度。

　　●快反应细胞：心房、传导组织、房室束和浦肯野纤维等，主要是抑制4相Na+内流;

　　●慢反应细胞：窦房结和房室结等，主要是抑制4相Ca2+内流;

　　②促进K+外流，增大最大舒张电位;

　　③提高阈电位。

　　2.减少后除极和触发活动

　　早后除极:发生在2或3相，Ca2+内流增多引

　　迟后除极:发生在4相，胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流引起。

　　3.改变膜反应性、传导性，延长有效不应期，消除折返

　　奎尼丁：减弱膜反应性，减慢传导，使单向传导阻滞发展为双向阻滞，从而消除折返激动。

　　3.改变膜反应性、传导性，延长有效不应期，消除折返

　　奎尼丁：减弱膜反应性，减慢传导，使单向传导阻滞发展为双向阻滞，从而消除折返激动。

　　苯妥英钠：增强膜反应性，改善传导，取消单向阻滞，因而消除折返激动(图25-2)。

　　奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮等：延长ERP。

　　利多卡因、苯妥英钠等药物：缩短ERP和APD(动作电位时程)，APD缩短程度较ERP更显著，ERP/APD比值增大，有效不应期相对延长，有利于减少期前兴奋和消除折返。