第二十六章抗心力衰竭药

　　重点内容：

　　1.强心苷类药物

　　地高辛的药动学特点、药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及防治、给药方法及药物相互作用

　　2.作用于肾素-血管紧张素系统的药物

　　卡托普利、依那普利、西拉普利、福辛普利、氯沙坦抗心力衰竭的药理作用及临床应用

　　3.其他类

　　(1)卡维地洛抗心力衰竭的药理作用及临床应用

　　(2)噻嗪类药物抗心力衰竭的药理特点及主要机制、临床应用

　　(3)多巴酚丁胺抗心力衰竭的药理作用特点与临床应用

　　(4)米力农药理作用特点

　　心力衰竭，亦称慢性心功能不全(chroniccardiacinsufficiencyCHF)：是一种超负荷心肌病。

　　由不同病因的心血管疾病(如心肌炎、心瓣膜病、高血压、甲状腺功能亢进、贫血等)发展到心脏受损，特别是心脏收缩和舒张功能受损，使心脏不能排出足量血液，以满足全身组织代谢的需要，导致血流动力学和神经-体液系统的异常改变，组织灌注量减少，肺循环和(或)体循环淤血的一组病理生理综合征。

　　也称为充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)是多病因引起的心脏泵血功能降低，以致在安静或一般轻微活动的情况下，不能有效地将静脉回流的血液充分排出，以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。

　　一、心功能不全时神经-体液系统主要变化如下：

　　早期：适应代偿期，改善心脏泵血功能。通过神经-体液系统，调节心脏的收缩性、前后负荷、心率等。

　　病情恶化：适应不良、失代偿阶段，促使病情继续恶化。

　　①交感神经系统：最为敏感。

　　早期：血浆去甲肾上腺素浓度升高：

　　●心率加快，心收缩力增强

　　●外周血管收缩

　　→部分地代偿心功能不全引起的血流动力学异常。

　　后期：交感神经张力持续和过度增高：

　　→心脏功能进一步降低。

　　②肾素-血管紧张素系统(RAS)：

　　交感神经张力增加→肾血流灌注减少→激活RAS→血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮分泌增加→外周血管收缩，水钠潴留。

　　早期：部分代偿功能不全引起的血流动力学异常，如增加肾小球滤过率。

　　后期：水钠潴留过度，肾功能减退，出现水肿，心力衰竭恶化。

　　③精氨酸血管升压素(AVP)：

　　AngⅡ浓度升高→神经垂体→释放精氨酸血管升压素→血管收缩→外周阻力增加;促进水钠滞留。

　　④心房利钠因子(心钠素，ANF)：心脏分泌的激素，具有排钠、利尿、扩血管、改善肾脏灌流、抑制肾素和醛固酮的作用。

　　心功能不全时，ANF分泌增加，作用较弱，不能对抗交感神经系统、RAS的激活作用

　　二、药物治疗

　　(1)传统：

　　正性肌力药：强心苷等，加强心收缩力，提高心排出量;

　　利尿药：消除水肿;

　　血管扩张药：降低心脏前、后负荷，改善血流动力学，降低左心室舒张末压。

　　(2)目前：

　　●RAS拮抗药：血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素Ⅱ-1受体(AT1受体)拮抗药;

　　●β受体阻断药。

　　→调整神经-体液系统的功能，保护衰竭的心脏，预防并逆转左心室肥厚，提高心力衰竭患者生活质量，延长患者生命，降低心力衰竭的病死率和改善预后。

　　治疗心力衰竭的药物主要有：

　　①强心苷类药，如地高辛;

　　②影响RAS系统的药物，包括：血管紧张素转化酶抑制药，如卡托普利、依那普利等;AT1受体拮抗药，如氯沙坦等;

　　③利尿药，如氢氯噻嗪、呋塞米等;

　　④非苷类正性肌力药，如米力农等;

　　⑤β受体阻断药，如美托洛尔等;

　　⑥血管扩张药，如硝普钠等。[NextPage]

　　第一节强心苷类

　　强心苷是一类来自毛花洋地黄和紫花洋地黄的植物，具有强心作用的苷类化合物。

　　目前临床主要应用：

　　●地高辛(digoxin)

　　●洋地黄毒苷(digitoxin)

　　●毛花苷C(西地兰，lanatoside)

　　●毒毛花苷K(strophanthinK)

　　【药理作用】

　　E1.加强心肌收缩力

　　正性肌力作用：

　　特点：

　　(1)衰竭心脏明显，具有选择性。

　　(2)作用是直接的，与交感神经递质及其受体无关。

　　作用机制

　　正性肌力作用的机制：强心苷→抑制Na+，K+-ATP酶活性→细胞内Na+增加→细胞外Na+与细胞内Ca2+交换减少→细胞内Ca2+增加。

　　强心苷对耗氧量的影响：

　　原因：

　　正常人：强心苷加强心收缩力，对心室壁张力无明显影响，心率仅稍减弱，故总耗氧量增加。

　　心衰病人：心室壁张力提高，代偿性的心率加快→心肌耗氧量增加。

　　应用强心苷后：心肌收缩力增强→增加心肌耗氧量。但是，

　　→心肌耗氧量降低。

　　对衰竭心脏，正性肌力作用、减少耗氧，提高心脏的工作效率。

　　2.减慢心率(负性频率作用)

　　慢性心功能不全时：

　　心搏出量不足→通过颈动脉窦、主动脉弓压力感受器的反射性调节→代偿性心率加快。

　　心率加快超过一定限度，结果：心脏舒张期过短。

　　回心血量减少，心排出量反而降低。

　　冠状动脉受压迫的时间较长，冠状动脉流量减少，不利于心肌的血液供应。

　　3.对心肌电生理特性的影响

　　(1)传导性：减慢。

　　(2)自律性：室上降低、心室增高。

　　(3)有效不应期：房室结延长、房室肌缩短。

　　房室结：受迷走神经兴奋的影响，有效不应期延长。

　　心房肌：加速K+外流，复极化加速，有效不应期缩短;

　　心室肌及浦肯野纤维：抑制Na+，K+-ATP酶，最大舒张电位减小，有效不应期缩短;

　　【作用机制】

　　正性肌力作用的机制：强心苷→抑制Na+，K+-ATP酶活性→细胞内Na+增加→细胞外Na+与细胞内Ca2+交换减少→细胞内Ca2+增加。

　　【临床应用】

　　1.慢性心功能不全

　　强心苷疗效取决于：心肌的功能状况、心衰的病因。

　　(1)对伴有心房扑动、颤动的心功能不全疗效最好。

　　(2)对心脏瓣膜病、先天性心脏病、心脏负担过重(如高血压)引起的心功能不全疗效良好。

　　(3)对甲状腺功能亢进、严重贫血、维生素B1缺乏引起的心衰疗效较差。因能量的产生或贮存发生障碍。

　　(4)对肺源性心脏病、活动性心肌炎，以及严重心肌损害引起的心功能不全，疗效也较差。因心肌伴有严重缺氧，能量产生有障碍。

　　(5)对机械性阻塞，如缩窄性心包炎、重度二尖瓣狭窄等引起的心衰，强心苷疗效很差或无效。因心室舒张受到限制，应进行手术治疗。

　　(6)对急性心力衰竭，或伴有肺水肿的病人，宜选用作用迅速的毒毛花苷K、毛花苷C静脉注射。待病情稳定后，改用口服地高辛维持。

　　2.某些心律失常

　　强心苷有抑制房室传导、减慢心率的作用，可用于治疗心房颤动、心房扑动和阵发性室上性心动过速。

　　(1)心房纤颤：

　　强心苷→减慢房室传导，阻止过多的冲动由心房传到心室→减慢心室频率→改善心室泵血功能。

　　对多数病人，不能消除房颤。

　　(2)心房扑动：

　　强心苷：

　　●缩短心房有效不应期，使扑动转变为颤动，颤动时的兴奋冲动较扑动弱。

　　●抑制房室传导，使心室频率减慢。

　　无心衰存在的心房扑动，也是最有效的药物。

　　(3)阵发性室上性心动过速：

　　静注强心苷→增强迷走神经兴奋性、降低心房自律细胞的自律性→终止室上性心动过速。

　　强心苷有诱发心室颤动的危险，室性心动过速禁用强心苷。

　　【不良反应及防治】

　　地高辛等强心苷类的安全范围小，一般治疗剂量接近中毒剂量的60%，且病人个体差异大，毒性反应与心衰原有症状又不易区别，因此应用不当，易出现中毒反应。

　　应监测血药浓度，做到剂量个体化。地高辛血浓度超过3ng/ml，洋地黄毒苷超过45ng/ml，可确认为中毒。

　　强心苷中毒反应主要表现为：胃肠道、中枢神经系统、心脏三方面的毒性，其中心脏毒性是最严重的反应。

　　1.毒性反应

　　(1)胃肠道反应：可出现厌食、恶心和呕吐，是中毒的早期症状，少数出现腹泻。

　　(2)中枢神经系统反应：有头痛、眩晕、乏力、视觉模糊、神经痛、谵妄等症状。色视(多为黄视和绿视，可能与强心苷在视网膜分布较多有关)为严重中毒的信号。

　　(3)心脏毒性：是强心苷最主要、最危险的毒性反应。

　　出现各种类型的心律失常。

　　●快速型心律失常：

　　●不同程度的房室传导阻滞，严重者可出现完全阻滞。

　　●窦性心动过缓：有时心率减慢至60次/分以下，应作为停药指征之一。

　　原因：主要与Na+，K+-ATP酶抑制，心肌细胞内失K+。

　　2.中毒的防治

　　(1)预防：

　　根据病人的机体状况、近期是否用过长效强心苷等，选择适当制剂、用量及给药方法，减少中毒机会。

　　用药过程中应密切注意病人的反应，一旦出现中毒症状应立即停药。

　　(2)治疗：

　　钾盐：强心苷引起的快速型心律失常。钾盐对异位起搏点的自律性有显著抑制作用。但K+能直接减慢心率和传导速度，加重强心苷引起的传导阻滞，房室传导阻滞和心动过缓者不宜采用。

　　苯妥英钠、利多卡因等：

　　阿托品：强心苷引起的窦性心动过缓、传导阻滞。

　　考来烯胺：与洋地黄毒苷结合，阻断肝肠循环，减轻中毒。

　　地高辛抗体Fab片段：静脉注射，迅速与地高辛结合，解除地高辛对Na+，K+-ATP酶的抑制。

　　真题：

　　15.地高辛对心脏的作用不包括

　　A.加强心肌收缩力

　　B.减慢心率

　　C.减慢传导

　　D.抑制左心室肥厚

　　E.降低自律性

　　16.能有效地防止和逆转心衰患者的心肌重构的药物是

　　A.地高辛

　　B.多巴酚丁胺

　　C.米力农

　　D.氢氯噻嗪

　　E.依那普利

　　15对下列心力衰竭，地高辛疗效最佳的是

　　A心脏瓣膜病引起的心力衰竭

　　B先天性心脏病引起的心力衰竭

　　C伴有心房扑动、颤动的心力衰竭

　　D甲状腺功能亢进引起的心力衰竭

　　E肺源性心脏病引起的心力衰竭

　　16.地高辛加强心肌收缩力的主要机制是

　　A.抑制血管紧张素转化酶

　　B.上调β受体

　　C.排Na+利尿，减少血容量

　　D.抑制磷酸二酯酶Ⅲ

　　E.抑制Na+，K+-ATP酶[NextPage]

　　16某心衰患者伴有心绞痛、高血脂和支气管哮喘，可选用的药物是

　　A.卡托普利

　　B.卡维地洛

　　C.氯沙坦

　　D.氢氯噻嗪

　　E.多巴酚丁胺

　　[46-47]

　　A.洋地黄毒苷

　　B.地高辛

　　C.阿托品

　　D.哌替啶

　　E.考来烯胺

　　46.能治疗强心苷中毒引起的窦性心动过缓和房室传导阻滞的药物是C

　　47.具有明显肝肠循环的药物是B

　　【49-51】

　　A.地高辛抗体

　　B.考来烯胺

　　C.氢氯噻嗪

　　D.阿托品

　　E.苯妥英钠

　　49.治疗地高辛中毒引起的快速性心律失常的药物是E

　　50.治疗地高辛中毒引起的窦性心动过缓和传导阻滞的药物是D

　　51.与洋地黄毒苷结合，能阻断肝肠循环，减轻中毒的药物是A

　　【52-53】

　　A.氢氯噻嗪

　　B.米力农

　　C.氯沙坦

　　D.卡维地洛

　　E.多巴酚丁胺

　　52.适用于轻、中度心力衰竭及左、右心室充盈量高的患者的药物是A

　　53.适用于心功能比较稳定的Ⅱ～Ⅲ级心力衰竭患者的药物是D

　　79.在治疗剂量下，地高辛的作用有ABCDE

　　A.加强心肌收缩力

　　B.减慢心率

　　C.降低自律性

　　D.减慢传导

　　E.缩短心房肌和心室肌的有效不应期

　　第二节血管紧张素转化酶抑制药及AT1受体阻断药

　　一、血管紧张素转化酶(ACE)抑制药

　　本类药物有：卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利、雷米普利、福辛普利等。它们治疗心力衰竭的基本作用相似。

　　【药理作用】

　　1.抑制ACE活性

　　(1)阻止血液循环、局部组织(心脏、血管等)中AngⅠ转化为AngⅡ，对抗AngⅡ收缩血管、醛固酮分泌增加等的作用。

　　(2)直接或间接通过代偿反应的减退，降低循环中儿茶酚胺水平、血管升压素含量。

　　(3)抑制缓激肽降解，提高其血浓度。缓激肽激活扩血管作用的PGI2、N0、血管内皮细胞超极化因子(EDHF)等的释放，发挥扩血管、降负荷作用，缓解心力衰竭症状。

　　2.抑制心肌及血管重构

　　ACE抑制药减少AngⅡ的形成，能有效地防止和逆转心肌重构。

　　3.对血流动力学的影响

　　明显降低全身血管阻力、平均动脉压、肺楔压、右房压，增加心排出量，改善心脏的舒张功能，降低左室充盈压、左室舒张末压及容积。

　　降低肾血管阻力，增加肾血流量。

　　增强压力感受器的敏感性，减慢心率。

　　4.抑制交感神经活性作用

　　●降低血中儿茶酚胺的浓度，改善心肌功能;

　　●使下调的β受体恢复至正常;

　　●增加Gs蛋白量，提高腺苷酸环化酶活性、细胞内cAMP的浓度。

　　【临床应用】

　　与利尿药、地高辛合用，是治疗心力衰竭的基础药物。

　　●能缓解心力衰竭的症状，提高生活质量;

　　●能降低心力衰竭的病死率和改善预后。

　　●能逆转左室肥厚，防止心室的重构等。

　　二、AT1受体阻断药

　　AT1受体阻断药如：氯沙坦(tosartan)、缬沙坦(valsartan)等。

　　机制：阻断血管紧张素Ⅱ与受体的结合。

　　特点：对ACE途径产生的AngⅡ，非ACE途径如糜酶(chymase)产生的AngⅡ，均有阻断作用。

　　抗心力衰竭的作用，与ACE抑制药相似。

　　不增加缓激肽水平，减轻咳嗽、血管神经性水肿等副作用。[NextPage]

　　第三节其他类药物

　　一、β肾上腺素受体阻断药

　　治疗慢性心功能不全的常规用药。

　　早期应用，改善心力衰竭的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，改善预后，降低死亡率，且不良反应少。

　　●卡维地洛(carvedilol)，治疗效果较为显著

　　●美托洛尔(metoprolol)

　　●比索洛尔(bisoprolol)等。

　　【作用机制】

　　1. β受体的上调作用

　　2.抑制RAS和血管升压素的作用

　　→扩张血管，减少水钠潴留，降低心脏的前后负荷，减少心肌耗氧量，改善心肌缺血。

　　→逆转和减慢心力衰竭患者的心肌肥厚、心肌重构及心脏纤维化。

　　3.改善心脏舒张功能

　　通过减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注，降低心肌的耗氧量，对心脏产生有益的保护作用。

　　4.抗心律失常作用

　　减少心力衰竭时心律失常的发生，可改善预后，降低心力衰竭时猝死的发生率。

　　5.抗生长和抗氧自由基作用

　　卡维地洛，兼有α受体阻断、抗生长和抗氧自由基，长期应用可降低心力衰竭患者的死亡率，提高生存率。

　　【临床应用】

　　用于心功能比较稳定的Ⅱ～Ⅲ级的心力衰竭患者，基础病因为扩张型心肌病者尤为适宜。

　　某些常规治疗心力衰竭方法无效时亦可试用。

　　二、利尿药

　　心力衰竭时，血管壁内Na+含量增加，可通过Na+-Ca2+交换，增加血管平滑肌细胞内Ca2+的水平，促进血管收缩，增加对升压物质的反应性。

　　噻嗪类利尿药作用机制：

　　●促进Na+、水的排泄，减少血管内Ca2+的含量，血管壁的张力下降，外周阻力降低;

　　●减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血、肺水肿和外周水肿。

　　应用：

　　用于轻、中度心力衰竭患者，左、右心室充盈量高的患者，对心力衰竭伴有水肿、明显淤血者尤为适用。

　　留钾利尿药：作用较弱，多与其他利尿药如袢利尿药等合用。能有效拮抗肾素-血管紧张素激活所致醛固酮水平的升高，增强利尿效果、防止失钾，还可抑制胶原增生和防止纤维化。

　　电解质紊乱、酸碱平衡失调。噻嗪类与强效利尿药可增加钾的排出，应注意补钾。

　　三、磷酸二酯酶抑制剂

　　临床应用的有：米力农(milfinone)、维司力农(vesnafinone)等，属于双吡啶类衍生物。

　　作用：能选择性抑制PDE-Ⅲ活性，提高细胞内cAMP含量，产生心收缩力加强、扩张血管作用。

　　维司力农：激活细胞膜Na+通道，促进Na+内流;抑制K+通道，延长动作电位时程;增加cAMP的含量，促进Ca2+的内流;增加心肌收缩成分对Ca2+敏感性。

　　应用：

　　米力农用于严重心力衰竭者，作短期静脉给药的首选正性肌力药，可明显改善心脏的收缩功能和舒张功能，缓解症状，提高运动耐力。

　　米力农后提高心力衰竭病死率，故米力农仅供短期静脉给药治疗急性心衰。

　　四、β受体激动药

　　β受体激动药通过激动β受体，提高腺苷酸环化酶活性，增加细胞内cAMP水平，Ca2+内流，从而增强心肌收缩力。

　　多巴酚丁胺(dobutamine)、扎莫特罗(xamoterol)、多巴胺等均能激动β受体，增强心肌收缩力，增加心排出量，改善心、肾功能，短期内应用可改善症状。

　　不降低心力衰竭患者的死亡率，心率加快，心肌耗氧量增加，易诱发心律失常。不宜用作心力衰竭的常规治疗。

　　第46讲在线作业

　　课后练习题

　　A型题

　　1.主要经肝代谢的药物是

　　A.洋地黄毒苷

　　B.去乙酰毛花苷C

　　C.地高辛

　　D.毛花苷C

　　E.毒毛花苷K

　　答案：A

　　2.强心苷中毒出现哪种症状不宜给予钾盐

　　A.室性早搏

　　B.室性心动过速

　　C.房性心动过速

　　D.房室传导阻滞

　　E.二联律

　　答案：D

　　B型题

　　A.地高辛

　　B.洋地黄毒苷

　　C.米力农

　　D.多巴酚丁胺

　　E.毒毛花苷K

　　1.血浆半衰期最长的强心苷

　　答案：B

　　2.半衰期30～36小时，最常用于口服的强心苷

　　答案：A

　　3.起效最快，半衰期最短的强心苷

　　答案：E

　　4.通过抑制磷酸二酯酶，升高cAMP水平，加强心肌收缩力的非苷类

　　答案：C

　　5.通过兴奋β受体，升高cAMP水平，加强心肌收缩力的非苷类

　　答案：D

　　X型题

　　1.强心苷对心肌电生理的影响包括

　　A.降低窦房结和心房自律性

　　B.降低浦氏纤维自律性

　　C.减慢房室传导

　　D.缩短心房肌有效不应期

　　E.缩短心室肌有效不应期

　　答案：ACDE

　　2.卡托普利治疗心力衰竭的作用

　　A.抑制ACE活性

　　B.抑制心肌及血管重构

　　C.降低全身血管阻力，增加心排出量

　　D.增强压力感受器的敏感性，减慢心率

　　E.抑制交感神经活性作用

　　答案：ABCDE