第二十八章抗心绞痛药Antianginaldrugs

　　重点内容：

　　1.硝酸甘油药动学特点、药理作用、作用机制、临床应用及不良反应

　　2.普萘洛尔抗心绞痛的药理作用及机制、与硝酸酯类合用的合理性

　　3.硝苯地平、地尔硫抗心绞痛的药理作用特点及临床应用

　　4.双嘧达莫、曲美他嗪抗心绞痛作用特点

　　心绞痛

　　由冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血缺氧综合征。其典型的临床表现为胸骨后压榨性疼痛并向左上肢放散

　　临床表现：

　　表现为胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。

　　发作一般持续数分钟，很少超过10-15min，休息或用药物治疗后常可缓解。

　　发病原因：

　　心脏的氧供需之间的失衡。

　　●耗氧量增加：主要决定因素为室壁张力、心率和心室收缩状态

　　●供氧量降低：主要决定因素为冠状动脉流量，偶尔也受血液携氧能力改变的影响。

　　心肌在缺血缺氧，积聚过多的代谢产物，如乳酸、丙酮酸、类似激肽样多肽物质，刺激心肌自主神经传入纤维末梢。

　　第一节硝酸酯类及亚硝酸酯类

　　硝酸酯类及亚硝酸酯类：

　　硝酸甘油

　　硝酸异山梨酯

　　硝酸戊四醇酯

　　单硝酸异戊酯

　　β受体阻断药：普萘洛尔等

　　钙通道阻断药：硝苯地平等

　　其它：

　　硝酸甘油(nitroglycerin)

　　【体内过程】

　　口服，首过消除明显，F8%;舌下，F80%，无首过消除、起效快、持续短;经皮2%软膏，贴膜剂。肝代谢、肾排泄。

　　【药理作用】

　　对血管平滑肌有直接松弛作用、改变心肌血液的分布。

　　1.扩张外周血管，改善心肌血流动力学

　　硝酸甘油→扩张全身的小静脉→回心血量减少→降低心室容积、左心室舒张末期压力，→室壁张力降低→较弱的扩张小动脉的作用→外周阻力降低，平均血压下降→减少左心室做功。反射性心率加快。

　　结果：耗氧量降低。

　　2.改善缺血区心肌血液供应

　　①明显舒张较大的心外膜血管、狭窄的冠状动脉、侧支血管，对阻力血管作用较弱。

　　用药后：血液→输送血管→侧支血管→缺血区，改善缺血区的血流供应。

　　冠状血管痉挛时更为明显。对冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛，可舒张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛。

　　②使冠状动脉血流重新分配。

　　硝酸甘油舒张心外膜血管、侧支血管，降低左心室舒张末期压。血液→心外膜区域→心内膜下缺血区，增加缺血区的血流量。

　　③抑制血小板聚集，有利于冠心病的治疗。

　　硝酸甘油对所有平滑肌均有舒张作用，如支气管、胆管、输尿管和胃肠道，当处于痉挛状态时，解痉作用尤为明显。作用时间短暂，实用意义不大。

　　【硝酸酯类舒张血管的作用机制】

[NextPage]

　　【临床应用】

　　治疗和预防各种类型心绞痛。

　　1.抗心绞痛舌下给药能迅速缓解急性发作，一般舌下含0.3～0.6mg或喷雾剂每次0.4mg，是目前抗心绞痛药中最有效的药物。

　　油膏敷于胸部和背部，在给药后1～3h能改善运动耐量，作用持续3～6h，可预防心绞痛发作。

　　2.急性心肌梗死：静脉，血压不宜过低，↓心肌损伤，缩小梗塞范围

　　3.治疗CHF

　　4.急性呼吸衰竭和肺A高压者

　　[不良反应及注意事项]

　　1.血管舒张作用：面红;头痛;眼压升高，颅内压↑

　　2.大剂量：体位性低血压及晕厥，BP↓→反射性心悸

　　诱发心绞痛

　　3.剂量过大：反射性交感兴奋，高铁血红蛋白症

　　4.耐受性：快速耐药性：

　　持续给药24~48h即可产生耐药性，短时停药即可恢复

　　短效制剂一般少出现耐药性，如舌下给药2~3次/天×2周，疗效不↓

　　!!!避免大剂量，无间歇给药，补充-SH供体

　　口诀

　　• 舌下含服取坐位，既能预防也应急。

　　• 剂量过大有征兆，头痛心悸血压低。

　　• 三片无效有问题，急性心梗要考虑。

　　• 随身携带防不测，药物失效及时替。

　　β肾上腺素受体阻断药

　　非选择性β受体阻断

　　普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔

　　选择性β1受体阻断药

　　阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔

　　普萘洛尔(propranolol，心得安)，

　　抗心绞痛作用：

　　1.降低心肌耗氧量：

　　应用：

　　对硝酸酯类疗效差的稳定型心绞痛，降低发作次数和严重性，兼患高血压或心律失常者更适用

　　用于心肌梗死的治疗，能缩小梗死范围。

　　不宜用于变异型心绞痛

　　禁用:血脂异常者

　　注意事项：慎用从小量开始逐渐减量

　　联合用药：

　　普茶洛尔与硝酸甘油合用可相互取长补短，

　　如普茶洛尔可取消硝酸甘油所引起的反射性心率加快;

　　硝酸甘油却可缩小普萘洛尔所扩大的心室容积，

　　而两药对耗氧量的降低却有协同作用，还可减少不良反应的发生

　　第三节钙通道阻滞药

　　【作用】

　　阻滞血管平滑肌、心肌细胞的电压依赖性钙通道，抑制Ca2+内流。

　　1.改善缺血区供血供氧：舒张冠状动脉→增加冠状动脉血流量、促进侧支循环的形成;

　　2.降低心肌耗氧量：

　　●扩张外周血管→减轻心脏后负荷;

　　●抑制心肌收缩性，减慢心率。

　　3.保护心肌：防止缺血心肌细胞内Ca2+超负荷，保护线粒体，避免心肌坏死。

　　应用：

　　对冠状动脉痉挛诱发的变异型心绞痛最有效，对稳定型、不稳定型心绞痛也有效。

　　对支气管平滑肌有一定程度的扩张作用，对伴有哮喘和阻塞性肺疾病患者更为适用。[NextPage]

　　硝苯地平(心痛定)

　　作用特点：

　　●使外周血管阻力降低，对小动脉平滑肌较小静脉更敏感，血压下降，心肌耗氧量降低;

　　●扩张冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加冠脉血流量、心肌供氧量;

　　●使心收缩力减弱，耗氧量降低。

　　应用：

　　对变异型心绞痛的效果好;

　　稳定型心绞痛的疗效不及普萘洛尔，反射性加快心率，增加心肌耗氧量，两者合用能提高疗效，不良反应也相应减少;

　　维拉帕米(verapamil)

　　用于稳定型、不稳定型心绞痛。

　　抗心律失常作用明显，因此，特别适用于伴有心律失常的心绞痛患者。

　　扩张冠状血管作用较强，对外周血管的扩张作用较硝苯地平弱，较少引起低血压。

　　与β受体阻断药合用，明显抑制心肌收缩力、传导速度，应慎用。

　　维拉帕米提高地高辛的血药浓度，洋地黄化患者同时服用维拉帕米易中毒，应慎用维拉帕米。

　　地尔硫(dihiazem)

　　特点：作用强度介于硝苯地平与维拉帕米之间。

　　应用：

　　主要用于冠脉痉挛引起的变异型心绞痛的治疗，不良反应少。

　　对不稳定型心绞痛疗效也较好。

　　地尔硫较少引起低血压，并可降低心肌梗死后心绞痛的发病率。

　　第四节其他抗心绞痛药

　　双嘧达莫(dipyridamole，persantin，潘生丁)

　　作用特点：

　　●扩张冠状血管，增加冠状动脉流量，增加心肌供氧量。

　　●长期应用双嘧达莫，促进侧支循环形成，具有抗血小板聚集作用，对冠心病的防治有益。

　　但扩张冠状小动脉，即阻力血管，缺血区血流量不增加，甚至减少，对心绞痛的疗效不确切。

　　机制：腺苷增强剂，能抑制心肌细胞对腺苷的摄取;减少磷酸二酯酶对cAMP的降解。

　　可出现恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应;头痛、眩晕、潮红、皮疹、低血压等。低血压患者慎用。与肝素合用可引起出血倾向。

　　除葡萄糖注射液外，不宜与其他药物混合注射。

　　曲美他嗪(tfimetazidine)

　　作用特点：

　　●血管扩张药，降低血管阻力，增加冠脉血流量,改善心内膜血流供应，促进侧支循环的建立。

　　●降低心脏负荷，降低心肌耗氧量，改善心肌氧的供需平衡;

　　作用较硝酸甘油出现慢，但持久。

　　主要用于预防心绞痛发作，适用于冠状动脉功能不全、陈旧性心肌梗死、神经组织缺血等。

　　可出现头晕、食欲缺乏、皮疹等。新发生心肌梗死者忌用。

　　真题：9道

　　19.硝酸甘油舒张血管平滑肌的作用机制是

　　A.对血管的直接舒张作用

　　B.产生一氧化氮(NO)，使细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)升高

　　c.阻断α肾上腺素受体

　　D.阻断β肾上腺素受体

　　E.阻滞钙离子通道

　　17硝酸甘油的主要药理作用是

　　A降低心肌自律性

　　B抑制心肌收缩力

　　C抑制血小板聚集

　　D增加心排出量

　　E松弛血管平滑肌，改善心肌血液供应

　　18治疗变异性心绞痛，疗效好的药物是

　　A普奈洛尔

　　B硝苯地平

　　C硝酸甘油

　　D考来烯胺

　　E曲美他嗪[NextPage]

　　18.能产生一氧化氮从而舒张血管平滑肌的药物是

　　A.硝苯地平

　　B.硝酸甘油

　　C.卡维地洛

　　D.双嘧达莫

　　E.地尔硫卓

　　[52—53]

　　A.普萘洛尔

　　B.哌唑嗪

　　C.氨氯地平

　　D.硝酸甘油

　　E.氯沙坦

　　52.连续使用易产生耐受性的药物是D

　　53.对血管平滑肌选择性高，对心肌收缩力或心肌传导作用影响很小的药物是c

　　[54-55]

　　A.硝酸甘油

　　B.普萘洛尔

　　c.硝苯地平

　　D.地尔硫卓

　　E.双嘧达莫

　　54.连续应用易产生耐受性的药物是A

　　55.剂量过大会引起高铁血红蛋白血症的药物是A

　　80.硝酸甘油与普萘洛尔合用治疗心绞痛ABC

　　A.能消除硝酸甘油引起的心率加快

　　B.能消除普萘洛尔引起的心室容量增加

　　C.可降低硝酸甘油引起的心肌收缩性增加

　　D.可降低心内外膜血流比例

　　E.可使侧支血流量减少

　　第二十九章血脂调节药和抗动脉粥样硬化药

　　重点内容：

　　1.血脂调节药

　　(1)他汀类药物

　　(2)他汀类代表药物药动学及药理作用特点

　　(3)考来烯胺

　　(4)贝特类药物

　　(5)烟酸

　　2.抗动脉粥样硬化药

　　(1)抗氧化药物的药理作用与机制、临床应用及不良反应

　　(2)二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸

　　(3)藻酸双酯钠

　　概述

　　动脉粥样硬化(AS)主要发生在大、中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。呈现不同程度的内膜增厚、脂质沉着、纤维组织增生、形成脂条纹及斑块、管腔狭窄乃至阻塞，所支配的器官可发生缺血性病变，动脉壁弹性减弱易于破裂，造成出血。[NextPage]

　　AS发病机制：

　　动脉粥样硬化是一种炎性反应，是多种遗传基因、环境危险因素相互关联的结果。

　　(1)脂代谢紊乱、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等多种危险因素→损伤血管内皮。

　　(2)单核细胞为主的白细胞→沿血管壁滚动→黏附于血管内皮，移向内皮下间隙→转化为巨噬细胞→摄取脂质，特别是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)→成为泡沫细胞;

　　受损内皮细胞释放某些活性因子→导致血管平滑肌细胞增殖、向内皮迁移→摄取ox-LDL→成为泡沫细胞。

　　(3)泡沫细胞的脂质逐渐累积→形成脂质条纹→动脉粥样硬化斑块。

　　(4)斑块自内膜突向血管腔→阻塞血流→造成靶器官供血不足。

　　斑块破裂、血栓形成，呈现急性临床事件。

　　血脂：血浆或血清中所含的脂类，包括：

　　●胆固醇(Ch)

　　●三酰甘油(TG)

　　●磷脂(PL)

　　●游离脂肪酸(FFA)

　　胆固醇(Ch)

　　血脂+载脂蛋白(apoprotein，apo)→脂蛋白(Lp)，溶于血浆，进行转运和代谢。

　　1)脂蛋白：呈微小颗粒状，所含脂类和蛋白的不同，应用超速离心或电泳的方法，可将Lp分为：

　　●乳糜微粒(CM)

　　●极低密度脂蛋白(VLDL)

　　●低密度脂蛋白(LDL)

　　●高密度脂蛋白(HDL)

　　●中间密度脂蛋白(IDL)：是VLDL在血浆的代谢物，密度为1.006～1.019。

　　2)apo：主要有A、B、C、D、E五类，又各分为若干亚组分，不同的Lp含不同的apo。

　　防治动脉粥样硬化：

　　早期或轻度：采用饮食疗法，适当增加体力活动。

　　较重：药物治疗，血脂调节药、抗动脉粥样硬化药。

　　血脂代谢紊乱和AS：

　　各种脂蛋白在血浆中有基本恒定的浓度，以维持相互间的平衡，如果比例失调则为脂代谢失常。

　　高脂血症：某些血脂或脂蛋白高出正常范围。

　　高脂血症可促进动脉粥样硬化病变的形成和发展。TC、LDL、脂蛋白(a)的血浆水平增加，与冠心病、脑血管病密切相关，降低血浆TC、LDL是血脂调节药的重点。

　　HDL降低也是动脉粥样硬化的危险因素。

　　第48讲在线作业课后练习

　　A型题

　　1.硝酸甘油最常用于心绞痛的急性发作，因它首先而且主要产生下列哪项作用

　　A.降低心室容积

　　B.降低室壁张力

　　C.扩张静脉

　　D.扩张小动脉

　　E.降低耗氧量

　　答案：C

　　2.硝酸甘油与普萘洛尔共有的作用是

　　A.减弱心肌收缩力

　　B.降低血压

　　C.增大心室容积

　　D.减慢心率

　　E.诱发支气管痉挛

　　答案：B

　　B型题

　　A.普萘洛尔

　　B.硝苯地平

　　C.维拉帕米

　　D.地尔硫

　　E.硝酸甘油

　　1.各种类型心绞痛都可选用

　　答案：E

　　2.变异型心绞痛不宜选用

　　答案：A

　　3.变异型心绞痛最好选用

　　答案：B

　　X型题

　　1.普萘洛尔抗心绞痛的机制在于

　　A.降低心脏负荷

　　B.减弱心肌收缩力

　　C.抑制肾素分泌

　　D.减慢心率

　　E.减小心室容积

　　答案：ABD

　　2.为克服硝酸甘油的耐受性可采用哪些措施

　　A.调整给药剂量

　　B.补充含巯基的药物

　　C.减少给药频率

　　D.加用卡托普利

　　E.采取间歇给药法

　　答案：ABCDE