一、主要降低总胆固醇和低密度脂蛋白的药物

　　(一)他汀类

　　人体内的ch大约1/3来自饮食，其他大部分靠肝脏合成。

　　3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，是肝细胞合成ch过程中的限速酶。

　　作用：催化HMG-CoA生成甲羟戊酸(MVA)，为内源性ch合成的关键步骤。

　　抑制HMG-CoA还原酶，阻碍内源性ch合成。

　　包括：

　　●洛伐他汀

　　●辛伐他汀，是洛伐他汀的甲基化衍生物，调血脂作用更强。

　　●普伐他汀

　　●阿伐他汀、氟伐他汀，人工合成品。

　　【药理作用与机制】

　　1.调血脂作用

　　在治疗剂量下，降低LDL-C的作用最强，TC次之，降TG作用很小，HDL-C略有升高。

　　呈剂量依赖性，约2周出现明显疗效，4～6周达高峰，长期应用可保持疗效。

　　机制：

　　●他汀类具有与HMG-CoA相似的结构，和HMG-CoA还原酶的亲和力高，对该酶发生竞争性抑制，使Ch合成受阻，血浆Ch浓度降低;

　　●通过负反馈调节，导致肝细胞表面LDL受体代偿性增加、活性增强，使血浆LDL降低。导致VLDL代谢加快，肝脏合成及释放VLDL减少，导致VLDL及TG相应下降。

　　●HDL的升高，可能是由于VLDL减少的间接结果。

　　2.非调血脂作用

　　①改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性;

　　②抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡;

　　③减少动脉壁巨噬细胞、泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小;

　　④降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应;

　　⑤抑制单核-巨噬细胞的黏附和分泌功能;

　　⑥抑制血小板聚集、提高纤溶活性等。

　　【临床应用】

　　1.动脉粥样硬化

　　适用于杂合子家族性、非家族性Ⅱa型高脂蛋白血症。Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症(LDL、TC增高)亦可应用;也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症。

　　对病情较严重者，可与胆汁酸结合树脂合用。

　　对纯合子家族性高脂血症难以生效，对高TG血症疗效不显著。

　　2.肾病综合征

　　对肾功能有一定的保护和改善作用。

　　机制：调血脂、抑制肾小球膜细胞的增殖、延缓肾动脉硬化。

　　3.血管成形术后再狭窄

　　血管成形术后再狭窄的发生，与动脉粥样硬化病变有类似性，他汀类对再狭窄有一定的预防效应。

　　4.预防心脑血管急性事件

　　增加动脉粥样硬化斑块的稳定性、使斑块缩小，减少脑中风或心肌梗死的发生。

　　5.其他应用：可用于缓解器官移植后的排异反应、治疗骨质疏松症。[NextPage]

　　【不良反应与应用注意】

　　不良反应：较小而轻。

　　大剂量应用时患者出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛、无症状性氨基转移酶升高，偶见肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停药后即恢复正常。

　　偶有横纹肌溶解症，辛伐他汀、西立伐他汀(拜斯亭)引起肌病的发病率最高，分别为1.1%～33%和6%～9.4%，氟伐他汀的发病率最低。绝大多数是肌病，极少数发展成为横纹肌溶解症。

　　动物实验可见超大剂量引起犬的白内障。

　　用药期应定期检测肝功，有肌痛者应检测CPK，必要时停药。

　　孕妇、有活动性肝病(或氨基转移酶持续升高)者禁用。原有肝病史者慎用。

　　【药物相互作用】

　　与胆汁酸螯合剂联合应用，降低血清TC及LDL-C的效应增强。

　　与贝特类、烟酸联合应用，可增强降血清TG的效应，但是也能提高肌病的发生率。

　　与免疫抑制剂环孢素、大环内酯类抗生素红霉素等配伍，也能增加肌病的危险性。

　　与香豆素类抗凝药同时应用，有可能使凝血酶原时间延长，应注意检测凝血酶原时间，及时调整抗凝血药的剂量。

　　【常用他汀类药物】

　　洛伐他汀(美维诺林)

　　对肝脏有高度选择性。经肝脏的首过消除为80%～85%，经2～4h血药浓度达峰值。

　　调血脂作用稳定可靠，一般用药2周呈现明显效应，4～6周可达最佳治疗效果。

　　辛伐他汀(舒降脂)

　　调血脂作用与洛伐他汀相似。升高HDL和apo A Ⅰ的作用强于阿伐他汀。

　　长期应用辛伐他汀，在有效调血脂的同时，显著延缓As病变进展和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。

　　阿伐他汀

　　降TG作用较强，大剂量对纯合子家族性高Ch血症也有效。

　　(二)胆汁酸螯合剂

　　胆汁酸螯合剂进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合，阻滞胆汁酸的肝-肠循环和反复利用，消耗大量的Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低。

　　考来烯胺(消胆胺)，

　　【药理作用与机制】

　　能降低TC和LDL-c，强度与剂量有关。对TG和VLDL的影响，轻微而不恒定。

　　考来烯胺在肠道通过离子交换与胆汁酸结合，发生下列作用：

　　①被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类(包括Ch)的吸收;

　　②阻滞胆汁酸在肠道的重吸收;

　　③由于大量胆汁酸丢失，肝内Ch经7-α羟化酶的作用转化为胆汁酸;

　　④由于肝细胞中Ch减少，导致肝细胞表面LDL受体增加和活性增强;

　　⑤大量含Ch的LDL经受体进入肝细胞，使血浆TC和LDL水平降低;

　　此过程中，HMG-CoA还原酶继发活性增加，但不能补偿Ch的减少，若与他汀类联合应用，有协同作用。

　　【临床应用】

　　适用于Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症，多在用药后4-7日见效，两周内呈最大效应。

　　对纯合子家族性高Ch血症无效。

　　对Ⅱ b型高脂蛋白血症者，应与降TG和VLDL的药物配合应用。

　　【不良反应】

　　本药的剂量较大，有特殊的臭味和一定的刺激性，少数人用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等，大部在两周后可逐渐消失;若便秘过久，应该停药。

　　有可能出现短时的氨基转移酶升高、高氯酸血症、脂肪痢等。[NextPage]

　　二、主要降低三酰甘油、极低密度脂蛋白的药物

　　(一)贝特类

　　贝特类(苯氧芳酸衍生物)主要有：

　　氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特。

　　【药代学】

　　一般口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织，最后大部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。

　　化学结构各异，代谢亦不同：

　　●吉非贝齐、苯扎贝特：具活性酸形式，吸收后发挥作用快，持续时间短，t1/2仅1～2h;

　　●氯贝丁酯、非诺贝特：水解成活性酸形式，始发挥作用，tmax约为4～5h，t1/2约13～20h。

　　【药理作用与机制】

　　(1)调血脂作用：

　　主要降低血浆TG、VLDL-C，对TC和LDL-c也有一定降低作用，能升高HDL-C。

　　各药的作用强度不同：吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特较强。

　　机制：

　　①抑制乙酰辅酶A羧化酶(TG合成酶)，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成TG及VLDL;

　　②增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢;

　　③增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进ch逆化转运;

　　④促进LDL颗粒的清除。

　　非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体——过氧化物酶增殖激活受体-α(PPAR-α)，此受体属于激素受体超家族激活转录因子，激活后增加LPL、apo A Ⅰ等基因的表达，降低apo C Ⅲ转录、增加LPL和apo A Ⅰ的生成，加速血脂的分解。

　　(2)非调脂作用：

　　抗凝血、抗血栓、抗炎作用等，共同发挥抗AS效应。

　　机制：可能与降低某些促凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的产生有关。抗AS的炎性作用可能与贝特类药物作为PPAR的配体有关。

　　【临床应用】

　　主要用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症、混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效，也可用于2型糖尿病的高脂血症。

　　各药的效应不同：

　　●非诺贝特可降低血尿酸水平，用于伴有高尿酸血症的患者。

　　●苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴有TG血症患者。

　　【不良反应】

　　一般耐受是好，不良反应发生率约5%～10%。

　　主要为消化道反应：如食欲不振、恶心、腹胀等。

　　其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。

　　偶有肌痛、尿素氮增加、氨基转移酶升高，停药后可恢复。

　　氯贝丁酯不良反应较多且严重，可致心律失常、胆囊炎和胆石症等，胃肠道肿瘤的发病率增加。

　　有肝胆疾病、孕妇、儿童、肾功能不全者禁用。

　　(二)烟酸类

　　烟酸，属B族维生素之一。

　　【药理作用与机制】

　　大剂量能降低血浆TG、VLDL，服后1～4h生效。作用强度、剂量，因高脂血症类型不同而异。

　　降低LDL，作用慢而弱，用药5～7天生效，3～5周达最大效应。与胆汁酸螯合剂合用，疗效增强，再加他汀类作用还可加强。

　　升高血浆HDL。

　　降低Lp(a)。

　　机制：

　　降低cAMP的水平→降低脂肪酶的活性→脂肪组织中的TG不易分解放出FFA→肝脏合成TG的原料不足→难以进一步合成和释放VLDL→LDL来源减少。

　　TG浓度降低→HDL分解代谢减少→升高HDL。HDL的增加有利于Ch的逆行转运，阻止As病变的发展。

　　抑制血小板聚集、扩张血管：抑制TXA2的生成，增加PGl2的生成。[NextPage]

　　【临床应用】

　　广谱调血脂药，对多种高脂血症均有一定效应，对Ⅱb和Ⅳ型(VLDL增高)最好。适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症、高Lp(a)血症。

　　能减少冠心病的发作和死亡率。

　　与他汀类或贝特类合用，可提高疗效。

　　【不良反应】

　　用量较大，开始数周常有皮肤潮红、瘙痒等，故应从小剂量开始，逐渐增加剂量。与阿司匹林合用，可使反应减轻。阿司匹林不仅能缓解烟酸所致的皮肤血管扩张，还能延长其半衰期，并防止烟酸所致的尿酸浓度升高。

　　刺激胃黏膜，发生消化道症状，加重或引起消化道溃疡，餐时或餐后服用可以减轻。

　　长期应用可致皮肤干燥、色素沉着或棘皮症。

　　个别患者可有肝功异常、血尿酸增多、糖耐量降低等，停药后可以恢复。

　　溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。

　　第二节 抗动脉粥样硬化药

　　一、抗氧化剂

　　氧自由基(OFR)，氧化修饰脂蛋白，促进AS病变的发展。

　　●氧化LDL(ox-LDL)，影响As病变发生和发展的多个过程。

　　●Lp(a)、VLDL被氧化，增强致AS作用;HDL被氧化，转化为致AS因素。

　　因此，防止0FR的产生和脂蛋白的氧化修饰，成为阻止AS发生和发展的重要措施。

　　普罗布考(丙丁酚)

　　【药理作用与机制】

　　1.抗氧化作用

　　能抑制ox-LDL的生成及其引起的一系列病变过程，如内皮细胞损伤、单核细胞向内皮下游走、清道夫受体摄取ox-LDL成泡沫细胞、VSMCs增殖及迁移等。

　　2.调血脂作用

　　可使血浆TC、LDL-C降低，HDL-C、apo A明显下降，对血浆TG和VLDL一般无影响。

　　与他汀类、胆汁酸螯合剂合用，可增强调血脂作用。

　　3.对AS病变的影响

　　较长期应用，使冠心病发病率降低，已形成的AS病变停止发展或消退，黄色瘤明显缩小或消除。

　　机制：

　　1)抗氧化作用：普罗布考→被氧化为普罗布考自由基→阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物(LPO)的产生。自由基化的普罗布考，可被维生素C等还原恢复活性。

　　2)调血脂：

　　①抑制HMG-CoA还原酶，使Ch合成减少。

　　②通过受体及非受体途径增加LDL的清除，血浆LDL-C水平降低。

　　③提高胆固醇酯转移蛋白(CETP)和apo E的血浆浓度，使HDL颗粒中Ch减少(HDL2减少，HDL3增加)，HDL颗粒变小，数量和活性提高，增加了HDL的转运效率，使Ch逆转运清除加快。

　　【临床应用】

　　用于各种类型的高Ch血症，包括纯合子和杂合子型家族性高Ch血症。与其他降低Ch药合用可使效果加强。

　　较长期服用,可使肌腱黄色瘤消退，阻止AS病变发展或消退，冠心病发病率降低。

　　对继发于肾病综合征、糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血症也有效。

　　有报道普罗布考可预防经皮穿刺腔内冠状动脉成形术(PTCA)后的再狭窄。

　　【不良反应】

　　不良反应少而轻。

　　以胃肠道反应为主，如腹泻、腹胀、腹痛、恶心等。

　　偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。

　　临床曾发现使Q-T延长者，但未见心律失常。用药期间注意EKG的变化，Q-T延长者慎用。不宜与能延长Q-T的药物同用。对近期有心肌损伤者禁用。

　　孕妇及小儿禁用。

　　维生素E

　　维生素E(生育酚)，是植物油中分离出的成分，可分为α、β、γ、δ四种。口服易吸收，在体内分布于细胞膜、脂蛋白，被氧化为生育醌，再与葡萄糖醛酸结合，经胆汁排出。

　　作用和应用：

　　抗氧化作用：

　　●苯环的羟基失去电子或H+，以清除氧自由基、脂质过氧化物;

　　●抑制磷脂酶A2和脂氧酶，减少氧自由基的生成，中断脂质过氧化物、丙二醛(MDA)的生成。

　　所生成的生育醌，被维生素C、氧化还原系统复原，继续发挥作用。

　　●防止脂蛋白的氧化修饰，及其所引起的一系列动脉粥样硬化病变过程。[NextPage]

　　二、多烯脂肪酸类

　　多烯脂肪酸,又称多不饱和脂肪(PUFAs)。

　　根据不饱和键在脂肪酸链中开始出现位置的不同，分为：n-3(或ω-3)型、n-6(ω-6)型。

　　(一)n-3型多烯脂肪酸

　　【临床应用】

　　EPA和DHA抗动脉粥样硬化，防治心脑血管病，适用于高TG性高脂血症。

　　与他汀类合用可增强疗效。

　　亦适用于糖尿病并发高脂血症等。

　　(二)n-6型多烯脂肪酸

　　来源于植物油的n-6PUFAs，主要有：

　　月见草油、亚油酸：调血脂、抗动脉粥样硬化作用。

　　三、黏多糖和多糖类

　　黏多糖类的典型代表为肝素。常用：

　　低分子量肝素(LMWH)：抗血栓形成作用较强。主要用于不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、PTCA后再狭窄等。

　　天然类肝素，如硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、冠心舒等。

　　冠心舒(脑心舒)：调血脂、降低心肌耗氧量、抗血小板、保护血管内皮、阻止动脉粥样硬化斑块形成等作用，用于心及脑缺血性病症;抑制血管平滑肌细胞增殖作用。

　　酸性糖酯类：如糖酐酯、藻酸双酯钠(polysaccharide sulfate)等也具有肝素样的药理特性，能调血脂，抗血栓形成，保护动脉内皮，阻止动脉粥样硬化病变的发展等。临床用于缺血性心脑血管病。

　　小结：

　　他汀类：降低LDL-C、TC，HDL-C略有升高，降TG作用小。

　　考来烯胺：降低TC、LDL-c， HDL无改变。TG、VLDL影响轻微。

　　普罗布考：降低TC、LDL-C，HDL-C、apo A明显下降。TG、VLDL一般无影响。

　　贝特类：降低TG、VLDL-C，TC和LDL-c也降低，升高HDL-C。

　　烟酸：降低TG、VLDL，降低LDL，升高血浆HDL。降低Lp(a)。广谱调血脂药。

　　二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)：降低TG、VLDL-TG，升高HDL-C，apo A Ⅰ。LDL-C、apo B无改变。

　　真题：13道

　　15.他汀类药物不用于

　　A.2型糖尿病引起的高胆固醇血症

　　B.肾病综台征引起的高胆固醇血症

　　c.杂合子家族性高脂蛋白血疗

　　D.高三酰甘油血症

　　E. 预防心脏血管急性事件

　　19 主要通过抗氧化和调血脂的综合作用，防止动脉粥样硬化的药物是

　　A 洛伐他汀

　　B 烟酸

　　C 普罗布考

　　D 考来烯胺

　　E 吉非贝齐

　　19.可引起横纹肌溶解症的药物是

　　A.考来烯胺

　　B.辛伐他汀

　　C.普罗布考

　　D.氯贝丁酯

　　E.非诺贝特

　　【56-58】

　　A.洛伐他汀

　　B.吉非贝齐

　　C.考来烯胺

　　D.烟酸

　　E.普罗布考

　　56.有调血脂作用，亦能增加动脉粥样硬化斑块稳定性或使斑块缩小的药物是 E

　　57.有调血脂作用，也有抗凝血、抗血栓和抗炎作用的药物是 A

　　58.适用于II a、Ⅱb型及家族性杂合子的高脂蛋白血症，但有特殊臭味和一定刺激性的药物是 C

　　A 洛伐他汀

　　B 考来烯胺

　　C 非诺贝特

　　D 维生素E

　　E 藻酸双酯钠[NextPage]

　　56 主要降低三酰甘油和VLDL-C的药物C

　　57 具有调血脂、抗血栓形成、保护血管内皮、抗动脉粥样硬化作用的药物是A

　　[55-57]

　　A.辛伐他汀 B.普罗布考

　　C.考来烯胺 D.非诺贝特

　　E.烟酸

　　55.具有抗氧化作用的抗动脉粥样硬化药物是B

　　56.通过离子交换，与胆汁酸结合而发挥降胆固醇作用的药物是 C

　　57.抑制乙酰辅酶A羧化酶而降低三酰甘油和极低密度脂蛋白的药物是 D

　　81.他汀类药物可用于 ACDE

　　A.动脉粥样硬化

　　B.静脉血栓形成

　　c.肾病综合征

　　D.血管成形术后再狭窄

　　E.器官移植后的排异反应

　　81 他汀类药物的非调血脂作用包括ACD

　　A.改善血管内皮功能

　　B.增加血管平滑肌细胞增生和迁移

　　C.稳定和缩小动脉粥样硬化斑块

　　D.减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应

　　E.抗氧化

　　第49讲在线作业课后练习题

　　A型题

　　1.对考来烯胺的描述错误的是

　　A.能显著降低TC

　　B.能显著降低LDL﹣C

　　C.能明显降低TG和VLDL

　　D.与他汀类合用有协同作用

　　E.与胆汁酸牢固结合，阻滞胆汁酸的肝肠循环

　　答案：C

　　2.有关烟酸的描述错误的是

　　A.广谱调血脂药

　　B.与贝特类或他汀类合用可提高疗效

　　C.升高Lp(a)

　　D.可升高HDL

　　E.能减少冠心病的发病率和死亡率

　　答案：C

　　B型题

　　A.考来烯胺

　　B.苯扎贝特

　　C.烟酸

　　D.普罗布考

　　E.洛伐他汀

　　1.具有抗氧化作用，能有效地消除高胆固醇血症患者的皮肤和肌腱的黄色瘤

　　答案：D

　　2.影响洋地黄毒苷吸收

　　答案：A

　　3.广谱调血脂药，对Ⅱb和Ⅳ型高脂血症效果最好

　　答案：C

　　4.抑制HMG﹣CoA还原酶，降低血中胆固醇

　　答案：E

　　5.阻断胆汁酸的形成，促使胆汁酸排除

　　答案： A

　　X型题

　　1.关于考来烯胺的叙述正确的是

　　A.能明显降低血中TG和VLDL浓度

　　B.对TG和VLDL的影响轻微而不恒定

　　C.对纯合子家族性高胆固醇血症有效

　　D.减少胆固醇的吸收

　　E.适用于Ⅱa和Ⅱb型高脂蛋白血症

　　答案：BDE

　　2.能降低血浆TG的药物有

　　A.考来烯胺

　　B.烟酸

　　C.吉非贝齐

　　D.氯贝丁酯

　　E.多烯脂肪酸类

　　答案：BCDE