环孢素

　　【药理作用】

　　选择性地作用于T淋巴细胞活化初期。主要靶细胞是辅助性T细胞(Th)，抑制辅助性T细胞IL-1和IL-2受体的表达，减少IL-2的合成和分泌，减少其他淋巴因子的生成和释放，降低Th细胞功能。

　　不影响骨髓的正常造血功能，对B细胞、粒细胞、巨噬细胞的影响小。

　　机制：

　　环孢素→进入淋巴细胞→环孢素受体结合→形成复合物→抑制钙调磷酸酶→阻止细胞浆T细胞激活核因子的去磷酸化，妨碍信息核转导→抑制T细胞的活化及IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α、TFN-γ等细胞因子的基因表达。

　　环孢素→增加T细胞中转化生长因子β(TGF-β)的表达。

　　【临床应用】

　　主要用于肾、肝、心、肺、角膜、骨髓等组织器官移植后的排异反应，可与小剂量糖皮质激素合用，能降低排异反应及感染的发生率，提高存活率。

　　可用于自身免疫性疾病的治疗，如类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病、自身免疫性溶血性贫血、大疱性天疱疮等。

　　【不良反应】

　　发生率较高，但多为可逆性。

　　肾毒性：是该药最常见的不良反应，发生率为70%～100%，是停药或调整治疗方案的主要原因。

　　肝损害：多见于用药早期，大部分病例在减少用量后可缓解。

　　神经系统：长期用药可见震颤、惊厥、神经痛、共济失调等。

　　继发感染：较为常见，多为病毒感染。

　　继发肿瘤：发生率为一般人群的30倍，以淋巴瘤和皮肤瘤多见。

　　高血压：发生于50%的肾移植患者和几乎所有的心脏移植患者。

　　此外，可见恶心、呕吐、厌食、齿龈增生、多毛症等。

　　用药期间应对肝、肾功能进行定期检查。

　　23.环孢素最常见的不良反应是

　　A.肾毒性

　　B.肝损害

　　C.多毛

　　D.继发感染

　　E.继发肿瘤

　　23环孢素临床用于

　　A 镇静催眠

　　B 降血糖

　　C 器官移植后的排斥反应

　　D 抗菌

　　E 抗肿瘤

　　23.环孢素的药理作用是

　　A.抑制巨噬细胞功能

　　B.抑制NK细胞活性

　　C.抑制T淋巴细胞活化

　　D.抑制B淋巴细胞活化

　　E.抑制T和B淋巴细胞活化

　　【64-65】

　　A.活化巨噬细胞

　　B.减少抗体分泌

　　C.抑制淋巴细胞DNA合成

　　D.转移免疫信息

　　E.调节B细胞和T细胞的分化增殖

　　64.卡介苗的药理作用特点是 A

　　65.白细胞介素—2的药理作用特点是E[NextPage]

　　第三节 免疫增强剂

　　免疫增强剂，又称为免疫调节剂：具有双向的调节作用，使过高的或过低的免疫功能，调节到正常水平。

　　临床主要用其免疫增强作用，治疗免疫缺陷疾病、慢性细菌或病毒感染、肿瘤等。

　　左旋咪唑(LMS)，是一种广谱驱虫药，后发现其有免疫调节作用。

　　【药理作用】

　　使受抑制的巨噬细胞、T细胞功能恢复正常。

　　●增强巨噬细胞的趋化作用和吞噬功能

　　●促进T细胞分化，并可诱导IL-2的产生。

　　但对正常的机体影响不显著。

　　对抗体生成，具有双向调节作用。

　　●对免疫功能正常的人、动物的抗体生成无影响。

　　●体液免疫功能低下时，能使之恢复。

　　●通过Ts细胞，使呈病理性增强的B淋巴细胞活性降低，抗体形成的能力恢复正常。

　　【临床应用】

　　肿瘤手术治疗、化疗和放疗的辅助治疗：使缓解期延长、肿瘤的复发率及死亡率降低，肺癌、乳腺癌手术后、急性白血病、恶性淋巴瘤化疗后的辅助治疗。

　　免疫功能低下或缺陷者：可减少感染的发病率、严重程度和对抗菌药物的依赖性;对慢性反复发作的细菌感染，如麻风、布氏杆菌感染亦有效。上感、小儿呼吸道感染、肝炎、痢疾、脓肿。

　　自身免疫性疾病：如类风湿性关节炎、红斑狼疮等。

　　顽固性支气管哮喘：经试用初步证明近期疗效显著。

　　卡介苗(BCG)

　　作用：能活化巨噬细胞，促进IL-l、IL-2、IL-4、TNF等多种细胞因子的产生，增强NK细胞的活性。

　　临床用于多种肿瘤的治疗。膀胱癌术后以BCG灌注，防止肿瘤复发疗效佳，对黑色素瘤、白血病的治疗也有一定疗效。

　　白细胞介素-2

　　临床应用：

　　恶性黑色素瘤、肾癌、结肠癌、直肠癌、霍奇金淋巴瘤等，单用有一定疗效，可控制肿瘤发展，减小肿瘤体积及延长生存时间。与LAK细胞合用，治疗膀胱癌、胃癌、黑色素瘤等，可取得较好的疗效。可用于癌性胸、腹腔积液的治疗，也可试用于其他恶性肿瘤综合治疗。

　　免疫缺陷病、自身免疫性疾病、某些病毒性疾病，如乙肝等治疗。与抗艾滋病药物合用，治疗艾滋病。

　　第三十七章　肾上腺皮质激素类药

　　重点内容：

　　糖皮质激素：氢化可的松、强的松、地塞米松的体内过程特点、药理作用、主要作用机制、临床应用、不良反应、禁忌证

　　概述

　　肾上腺皮质激素

　　(adrenocorticalhormones):

　　是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，在化学结构上均属甾体类(类固醇)化合物

　　18.糖皮质激素可用于治疗

　　A.各种休克

　　B.严重精神病

　　c.活动性消化性溃疡

　　D.病毒感染

　　E.严重高血压、糖尿病[NextPage]

　　24 长期大量应用糖皮质激素可引起

　　A 骨质疏松

　　B 红细胞减少

　　C 血小板减少

　　D 高血钾

　　E 血红蛋白减少

　　[60-62]

　　A.糖皮质激素

　　B.胰岛素

　　c.甲状腺素

　　D.炔雌醇

　　E.螺内酯

　　60.长期使用可引起骨质疏松的药物是 A

　　61.用于治疗骨质疏松症的药物是 D

　　62.用量过大可引起低血糖反应的药物是 B

　　【66-69】

　　A.糖皮质激素替代疗法

　　B.早期、大剂量、短期应用糖皮质激素

　　C.抗菌药物与糖皮质激素合用

　　D.抗结核病药与糖皮质激素合用

　　E.糖皮质激素与肾上腺素合用

　　66.肾上腺皮质功能不全采用 A

　　67.感染性中毒休克采用 B

　　68.严重感染采用 C

　　69.过敏性休克采用 E

　　84 糖皮质激素的免疫抑制作用机制包括ABCDE

　　A 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理

　　B干扰淋巴细胞的识别及阻断免疫母细胞增殖

　　C抑制致敏淋巴细胞解体

　　D干扰体液免疫，使抗体生成减少

　　E消除免疫反应导致的炎症反应

　　83.糖皮质激素禁忌证有ACE

　　A.活动性消化性溃疡

　　B.脑垂体前叶功能减退症

　　C.骨质疏松

　　D.重症肌无力

　　E.癫痫

[NextPage]

　　第一节糖皮质激素 glucocorticoid

　　一、作用机制

　　• 经典甾体激素作用原理

　　– 基因效应：糖皮质激素受体介导

　　• 非经典作用原理

　　– 快速效应

　　【药理作用】

　　广泛而复杂

　　生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定;

　　•超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。

　　[生理效应]

　　1. 糖代谢：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑

　　①促进糖元异生，②使葡萄糖分解减

　　慢③减少机体对葡萄糖的利用

　　※加重、诱发糖尿病

　　2. 蛋白质代谢：促进分解，抑制合成

　　※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成

　　长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢

　　3. 脂肪代谢：

　　①促进分解，抑制合成

　　②使脂肪重新分布-向心性肥胖

　　(胰岛素分泌↑ →促进脂肪堆积→ 四肢不敏感、面背部敏感)

　　4. 水盐代谢：弱;

　　(1)保钠排钾→高血压、水肿

　　(2)排钙增加、肠钙吸收减少→ 骨质疏松

　　5. 循环系统：

　　* 增加血管平滑肌对儿茶酚胺的

　　敏感性→提高血管张力、维持血压

　　6. 应激反应

　　* 各种刺激→ACTH和GC ↑→各种生理效应

　　〔药理作用〕超生理剂量时

　　1.抗炎作用：

　　抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性.

　　抗炎症各个阶段的反应早期：红肿热痛

　　晚期:肉芽组织，疤痕…

　　※注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。

　　抗炎作用机制：

　　抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。

　　(1)抑制炎性介质的产生与释放：

　　① 诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2 → AA↓ →

　　PGE2、PGI2、LT生成↓ → 抗炎;

　　② 诱导ACE→促进缓激肽降解→ 血管扩张与疼痛↓[NextPage]

　　→抗炎;

　　③粘附分子及趋化因子的表达↓

　　白细胞与血管内皮细胞的粘附↓

　　向炎症部位的游走与渗出↓

　　(2)调节细胞因子的产生：

　　致炎因子：白细胞介素(interleukin, IL)-1-

　　6、8、11-13, 肿瘤坏死因子(tumor

　　necrosis factor,TNF)等;抑制致炎

　　因子的基因转录;

　　抗炎因子：IL-10和IL-1受体拮抗剂; 促进抗炎因

　　子的表达。

　　(3)抑制NOS的活性：

　　NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。

　　2. 免疫抑制作用

　　①巨嗜细胞的吞噬和处理↓ ，淋巴细胞的识别↓ 、淋巴母细胞的增殖↓ ;

　　②加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→血中淋巴球↓;人淋巴细胞移行至组织→血中淋巴球↓;

　　③治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状;

　　④大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少;

　　⑤消除免疫反应所致的炎症反应。

　　3. 抗毒作用：

　　提高机体对细菌内毒素的耐受力。

　　①稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放

　　②抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。

　　4. 抗休克：

　　抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：

　　①加强心肌收缩力，心输出量↑;

　　②扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环;

　　③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(myocardialdepressant factor，MDF)的形成。

　　5. 血液、造血系统：刺激骨髓造血机能

　　增高(功能低下)：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞

　　降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。

　　6. 中枢神经：兴奋性提高,可诱发精神失常。

　　精神病、癫痫患者慎用

　　7. 其他作用：

　　增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化。

　　*大剂量诱发或加重溃疡。

　　临床常用的糖皮质激素类药物

　　短效：氢化可的松、可的松

　　中效：泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙

　　长效：倍他米松、地塞米松(抗炎最强)

　　【体内过程】

　　吸收：口服、注射均易吸收;局部用药大量可致全身作用.

　　分布：90%与血浆蛋白结合(80%与皮质激素转运球蛋白，(transcortin, corticosteroid binding globulin,CBG)结合)，10%为游离型;[NextPage]

　　肝、肾疾病时，游离型GC增加。Why?

　　代谢：肝脏内还原代谢(A环C4-5双键); 肝功不良

　　时该代谢作用减慢。

　　合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?

　　排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。

　　短效<12h： 可的松;中效12～36h：曲安西龙;

　　长效>36h： 地塞米松

　　【临床应用】

　　1.严重感染或炎症

　　严重急性感染*原则上用于严重感染伴有败血症者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。

　　* GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量的抗生素;

　　* 病毒感染一般不用， 用后感染易扩散;

　　* 防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。

　　2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病

　　A.自身免疫性疾病

　　多发性皮肌炎首选

　　不单用，采用综合隔日疗法，从小剂量开始

　　B.过敏性疾病

　　主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCs辅助治疗

　　C.器官移植排斥反应

　　与环胞素等免疫抑制剂合用

　　3.抗休克治疗

　　感染中毒性休克 首选 在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量

　　过敏性休克与首选药肾上腺素合用

　　低血容量性休克 补液补电解质，合用超大剂量

　　4.血液病

　　急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞减少症、血小板减少症等

　　5.局部应用

　　一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等

　　宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松

　　6. 替代疗法：小剂量

　　急、慢性肾上腺皮质功能减退症

　　脑垂体前叶功能减退

　　肾上腺次全切除术后[NextPage]

　　【用法与疗程】

　　大剂量突击疗法：危重病人的抢救;

　　一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等;

　　局部应用：用于皮肤病眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等

　　小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等

　　* 隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。

　　【不良反应】

　　1.长期大剂量应用引起的不良反应

　　(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征(柯兴征，cushing syndrome)

　　脂类代谢和水盐代谢紊乱所致

　　(2)消化系统并发症

　　刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用

　　(3)诱发或加重感染

　　免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药

　　(4)心血管系统并发症不良反应

　　水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化

　　(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等

　　促Pr 分解，抑合成，增加钙磷排泄

　　(6)精神失常

　　2.停药反应

　　(1)医源性肾上腺皮质功能不全病因、表现、机制、预防

　　禁忌证

　　病毒感染(麻疹、水痘、真菌感染)、严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病孕妇等。

　　病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量

[NextPage]

　　甲状腺激素和抗甲状腺药(Thyroid Hormone and antithyroid Drugs)

　　甲状腺激素(Thyroid hormones，TH)

　　分泌过少-呆小病(cretinism)

　　粘液性水肿(myxedema)

　　单纯性甲状腺肿

　　分泌过多-甲状腺功能亢进症

　　(hyperthyroidism),简称甲亢

　　【甲状腺激素合成、贮存、释放】

　　【生理及药理作用】

　　1.调控生长发育: 促进蛋白质合成及骨骼和CNS的生长发育。

　　T3 T4分泌不足：

　　 婴幼儿引起 呆小病(克汀病)，

　　 成人可致粘液性水肿。

　　2.促进代谢和产热促进物质氧化，使耗氧量↑，基础代谢率升高、产热量增多。

　　3.对神经系统的影响提高机体对儿茶酚胺的敏感性。

　　T3 T4分泌过多→甲亢

　　【临床应用】

　　甲状腺功能低下疾病的替代疗法：

　　1.呆小病:早发现，早治疗

　　2.粘液性水肿

　　3.单纯性甲状腺肿

　　4.T3抑制试验

　　【作用机制】

　　甲状腺激素受体 T3受体

　　v 分布：细胞膜、线粒体和核内

　　【体内过程】

　　• 吸收

　　• 分布 血浆蛋白结合率>99%

　　T3游离量=10T4 作用快而强

　　• 代谢与排泄 t1/2较长 主要在肝、肾线粒体内脱碘

　　• **可通过胎盘和进入乳汁[NextPage]

　　【不良反应】

　　• 甲亢

　　• 老年和心脏病患者

　　心绞痛和心力衰竭

　　停药，b受体阻断药对抗

　　第二节 抗甲状腺药物(Antithyroid Drugs)

　　甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism),简称甲亢，

　　是多种病因引起的甲状腺激素分泌过多导致的一种代谢紊乱综合症

　　治疗：手术治疗

　　药物治疗

　　抗甲状腺药

　　• 分类： 1.硫脲类

　　2.碘和碘化物

　　3.放射性碘

　　4.b肾上腺素受体阻断药

　　一、硫 脲 类

　　分类1.硫氧嘧啶类 thiouracils

　　MTU甲硫氧嘧啶

　　PTU丙硫氧嘧啶

　　2.咪唑类 imidazoles

　　甲巯咪唑(他巴唑)

　　卡比马唑(甲亢平)

　　起效慢疗程长 40%～70%不再复发

　　【药理作用及原理】

　　1.抑制甲状腺细胞内的过氧化酶，使被摄入到甲状腺细胞内的碘化物不能氧化成活性碘，因而酪氨酸不能碘化。同时MIT和DIT缩合过程受阻，以到不能合成T3　T4。

　　2.硫脲类不能影响碘的摄取和已合成的甲状腺素，只有相对耗竭后才能产生作用.

　　3.硫脲类治疗后期，因血中T3　T4浓度下降，反馈性增加TSH的分泌，引起腺体组织和血管增生，腺体增生肿大.

　　4.丙硫氧嘧啶抑制T4在周围组织脱碘生成T3.

　　5.硫脲类有免疫抑制作用.

　　【体内过程】

　　本类药物口服吸收迅速，生物利用度约为80%，2小时可达峰值，血浆蛋白结合率约75%，分布于全身，甲状腺浓集较多，能通过胎盘，乳汁中浓度也高。

　　【应用】

　　1.甲状腺功能亢进的内科治疗，用于轻中度甲亢和手术后复发又不能用放射性碘治疗者，也可作为放射性碘治疗的辅助治疗。

　　2.甲状腺手术前准备，术前先用硫脲类使甲状腺功能恢复正常，但是用药后TSH分泌增加，因此术前两周应加服碘剂。

　　3.甲状腺危象的治疗。

　　【不良反应及注意】

　　1.白细胞减少症特别是粒细胞缺乏症最为严重.

　　2.过敏反应.

　　3.其它：头疼、眩晕、淋巴结肿大、厌食、呕吐黄疸，其中以中毒性肝炎最为严重.

　　4.用药前避免服碘剂因为碘剂可使腺胞内甲状腺球蛋白增加延缓疗效.

　　5.甲状腺癌患者忌用.

　　【硫脲类药理作用及机制】

　　1.抑制甲状腺激素的合成

　　*抑制过氧化物酶所介导的酪氨酸的碘化及偶联，

　　*对已合成的甲状腺激素无效。

　　*反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增大充血，严重者可出现压迫症状

　　2. 抑制外周T4转化为T3

　　重症甲亢、甲亢危象首选PTU

　　3. 免疫抑制作用(病因治疗)轻度(-)TSI生成

　　【硫脲类临床应用】

　　1.甲亢的内科治疗：

　　轻型、不适宜手术或术后复发不适于131I治疗者。

　　2.术前准备：

　　使甲状腺功能恢复或接近正常，以减少术后并发症。术前二周加服碘剂，减少甲状腺肿胀和充血，使腺体变韧，利于手术。

　　3.甲状腺危象的治疗：

　　主要是大剂量碘剂和其他综合措施，大剂量的硫脲类药物可作为辅助治疗，以阻断新的甲状腺激素的合成。

　　不良反应

　　1.过敏反应

　　2.消化系统反应

　　3.粒细胞缺乏症最严重的不良反应

　　4.甲状腺肿大

　　注意：妊娠和哺乳期妇女、结节性甲状腺肿伴甲亢、甲状腺癌

　　药物相互作用

　　1.合用抑制甲状腺功能：磺胺类、对氨基水杨酸、酚妥拉明、维生素B12等药物—减量

　　2.明显延缓硫脲类起效时间：碘剂-不应同用

　　二、碘及碘化物(Iodine and Iodide)

　　• 复方碘溶液(卢戈液)

　　【碘和碘化物的药理作用及应用】

　　1.小剂量碘剂促进甲状腺激素合成:

　　治疗单纯性甲状腺肿

　　2.大剂量碘剂产生抗甲状腺作用

　　抑制甲状腺球蛋白水解酶，使T3和T4不能游离释放;其次，可能通过抑制过氧化酶，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸缩合，使T3和T4合成减少;此外，大剂量碘剂能抑制垂体分泌TSH，使甲状腺缩小。

　　1-2天起效快10-15天达最大效应，超过2周后失去抑制甲状腺素合成的作用。这是碘剂不能单独用于甲亢的药物治疗的原因。

　　*大剂量碘用于：①甲亢术前准备，术前2周加服碘剂;②甲亢危象的治疗。