第三十九章胰岛素及口服降血糖药 Insulinand oral hypoglycaemic drugs

　　• 重点内容：

　　1.胰岛素

　　胰岛素的药理作用、临床应用及不良反应

　　2.口服降血糖药

　　(1)格列苯脲、格列齐特的药理作用、临床应用、不良反应

　　(2)二甲双胍药理作用特点及临床应用

　　(3)阿卡波糖的临床应用及主要不良反应

　　(4)罗格列酮、吡格列酮的药理作用特点

　　胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺总体积的1%～2%。胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。其中最重要的有A和B细胞。A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素;B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。 D细胞数量较少，分泌生长抑素。

　　胰岛素是一种小分子量蛋白质，由51个氨基酸残基组成，有A、B两个肽链。60年代中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的胰岛素分子，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。

　　糖尿病概述

　　糖尿病是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。

　　持续的高血糖会引起多器官的损害、功能异常或衰竭，如眼、肾脏、神经、心、脑、肾及血管等的病理改变。

　　糖尿病的分类

　　Ⅰ型糖尿病- 胰岛素依赖性糖尿病

　　(insulin dependent diabetes mellitus，IDDM)

　　Ⅱ型糖尿病- 非胰岛素依赖型糖尿病

　　(non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)

　　IDDM:

　　自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏

　　NIDDM ：

　　B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗

　　第一节 胰岛素(iinssulliin)

　　u 由胰岛B细胞分泌，由两条多肽链组成的酸性蛋白质。

　　u 药用胰岛素多从猪、牛的胰腺提取。可成为抗原引起过敏反应。

　　u 目前通过DNA重组技术人工合成胰岛素，也可将猪胰岛素改造获得人胰岛素。

　　〔体内过程〕

　　Ø 口服无效，注射给药，皮下注射吸收快。

　　Ø 加入碱性蛋白质(如精蛋白、珠蛋白)，提高其等电点，降低溶解度，使吸收缓慢，再加锌使之稳定，延长一次给药的作用时间。

　　Ø 有速效、中效、长效、单组分胰岛素制剂之分。

　　速效：正规胰岛素(regular insulin)

　　中效：低精蛋白锌胰岛素(NPH)

　　珠蛋白锌胰岛素(GZI)

　　长效：精蛋白锌胰岛素(PZI)

　　单组分胰岛素

　　胰岛素的生物学作用

　　胰岛素在生物学上的作用主要有：

　　1. 糖代谢

　　2. 脂肪代谢

　　3. 蛋白质代谢

　　4.钾转运

　　〔药理作用〕

　　1.糖代谢：加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和储存;促进葡萄糖转变为脂肪，抑制糖原分解和异生，从而使血糖降低。

　　2.脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，有强大的抗脂肪分解作用。

　　3.蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。

　　4.加快心率增加心肌收缩力，减少肾血流。

　　5.钾离子转运： 促进K+进入细胞增加细胞内K+浓度，降低血钾。

　　胰岛素制剂的作用机制

[NextPage]

　　〔临床应用〕

　　1.是治疗I 型糖尿病的最重要药物

　　2.NIDDM经控制饮食和口服药物不能控制血糖水平

　　3.发生各种急性或严重并发症的糖尿病

　　4.合并重度感染

　　5.细胞内缺钾者极化液(Glu，insulin和KCl)

　　〔不良反应〕

　　1.低血糖症严重可致休克，甚至死亡;

　　2.过敏反应

　　3.胰岛素抵抗急性抵抗是由于机体的应激

　　状态所致。慢性抵抗是因体内拮抗胰岛素的物

　　质增多;胰岛素与受体结合减少;血中游离脂

　　肪酸和酮体的增加防碍葡萄糖的摄取和利用，

　　使胰岛素作用锐减。

　　4.脂肪萎缩

　　给药途径

　　1.皮下注射胰岛素笔 、胰岛素泵

　　2.静脉注射急性并发症

　　3.口服片剂、二期临床

　　4.口腔吸入干粉状胰岛素

　　5.肌肉途径、直肠途径

　　二. 口服降血糖药

　　• 1磺酰脲类

　　【药理机制】

　　对正常人和糖尿病患者都有降

　　糖作用。胰岛b细胞含磺酰脲受体及钾通道、钙通道，当药物和受体结合后，可阻滞IK(ATP)而阻止钾外流，降低细胞膜电位，致使细胞膜去极化，增强钙通道开放，胞外钙内流，游离钙增加，触发胞吐作用及胰岛素释放。

　　【药理作用】

　　• 1、直接刺激胰岛β细胞释放胰岛素。

　　• 2、抑制胰岛α细胞减少胰血糖素的产生。

　　• 3、此类药物只对胰腺功能尚未完全丧失的糖尿病患者有效。

　　• 4、氯磺丙脲及格列苯脲抗利尿作用。

　　• 5、对凝血功能的影响　格列齐特能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。

　　【不良反应】

　　1、 胃肠道反应。

　　2、 低血糖症。

　　3、 中枢神经系统反应。

　　4、 血液系统反应。

　　5、 过敏反应。

　　6、胆汁郁积性黄疸及肝损害。

　　a) 【临床应用】

　　1、糖尿病用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。

　　2、治疗尿崩症

　　b) 【药物间的相互作用】

　　6、 1、磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，能与其他药物(如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等)发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。

　　7、 2、磺胺类　保泰松、双香豆素、在肝内与本类药物经同一酶代谢合用时可竞争代谢酶而相互增强作用。

　　磺酰脲类

　　第一代

　　甲苯磺丁脲tolbutamide,D860

　　氯磺苯脲chlorpropamide

　　第二代

　　格列苯脲gluburide，

　　格列吡嗪glipizide

　　格列美脲glimepiride

　　第三代格列奇特gliclazide[NextPage]

　　2双胍类

　　甲福明(二甲双胍 metformin)

　　苯乙福明(苯乙双胍 phenformine)

　　【药理作用】

　　糖尿病人用此药后血糖可明显降低，但正常人用后，作用不明显。其作用机理是;一、促进组织对葡萄糖的摄取;二、增加肌肉组织中糖的无氧分解;三、减少葡萄糖在肠道的吸收;四、减少肝葡萄糖的生成;五、改善胰岛素与其受体的结合，增强胰岛素的作用;六、拮抗胰高血糖素等的作用。

　　【临床应用】

　　用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是有肥胖病人(因为它能降低甘油三脂　胆固醇)。单饮食控制无效，胰岛素每天需要量在少于20单位。

　　【不良反应】

　　1、严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，降糖灵的此一反应发生率高达50%，发生后死亡率也较高。

　　2、常见的胃肠道症状。

　　3、大剂量引起吸收不良，导致VB12和叶酸缺乏。

　　3、α葡萄糖苷酶抑制药

　　阿卡波糖 acarbose

　　机制：

　　在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解糖类的糖苷水解酶，从而减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收，血糖峰值降低。

　　4、胰岛素增敏药

　　罗格列酮 rosiglitajone环格列酮 ciglitazone

　　【药理作用】

　　1、改善胰岛素抵抗，降低血糖。

　　2、改善脂肪代谢紊乱：降低2型糖尿病甘油三脂，增加总胆固醇和HDL-C水平。

　　3、抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动粥。

　　4、改善胰岛β细胞功能：增加胰腺胰岛面积、密度、胰岛中胰岛素含量，阻止胰岛β细胞的衰退。

　　【临床应用】

　　治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病

　　【不良反应】

　　不良反应少

　　嗜睡、肌肉和骨胳疼、头疼、消化道症状。因曲格列酮对少数人有明显的肝毒性(肝功能衰竭甚至死亡)，慎用。

　　5、其它类：促胰岛素分泌药

　　瑞格列奈 repaglinide

　　优点：可以模仿胰岛素的生理性分泌，与胰岛素受体结合K+通道关闭开放电压依赖的Ca 2+通道，使细胞外Ca 2+离子进入细胞内，促进储存的胰岛素分泌。

　　适用2型糖尿病　糖尿病肾病者

　　降糖药 ：真题(9/4=yue2.3/年)

　　19.主要用于轻症2型糖尿病，尤其适用肥胖者的药物是

　　A.阿卡波糖

　　B.格列本脲

　　C.格列齐特

　　D.二甲双胍

　　E.格列吡嗪

　　24.胰岛素对糖代谢的影响主要是

　　A.抑制葡萄糖的运转，减少组织的摄取

　　B.抑制葡萄糖的氧化分解

　　C.增加糖原的合成和贮存

　　D.促进糖原分解和异生

　　E.抑制葡萄糖排泄

　　【70—72】

　　A.吡格列酮

　　B.格列本脲

　　C.二甲双胍

　　D.阿卡波糖

　　E.罗格列酮[NextPage]

　　70.长期应用能抑制胰高血糖素分泌的药物是 B

　　71.通过促进组织对葡萄糖摄取和利用发挥作用的药物是 C

　　72.通过抑制α-葡萄糖苷酶，减少葡萄糖吸收的药物是 D

　　[68-70]

　　A.胰岛素

　　B.格列本脲

　　C.二甲双胍

　　D.阿卡波糖

　　E.罗格列酮

　　68.具有刺激胰岛素分泌作用的药物是B

　　69.具有增强胰岛素敏感性的药物是E

　　70.具有促进组织对葡萄糖的摄取和利用的口服药物是C

　　84.胰岛素的不良反应有AC

　　A.过敏性休克

　　B.高钾血症

　　C.脂肪萎缩与肥厚

　　D.抑制生长发育

　　E.粒细胞减少

　　第四十章 性激素类药及作用于生殖系统功能的药物

　　重点内容：

　　1.性激素类药

　　(1)雌二醇

　　(2)氯米芬、他莫昔芬

　　(3)甲羟孕酮

　　(4)甲基睾丸素

　　(5)米非司酮

　　2.避孕药

　　(1)复方炔诺酮片、复方甲地孕酮片

　　(2)双炔失碳酯

　　3.治疗勃起功能障碍的药物

　　西地那非

　　真题：6道/2年

　　A 雌二醇

　　B 他莫昔芬

　　C 甲地孕酮

　　D 米非司酮

　　E 二甲双胍

　　69 可用于治疗痤疮的药物A

　　70 可用于治疗绝经期后晚期乳腺癌的药物B

　　71 可用于治疗先兆流产和习惯性流产的药物C

　　72 可用于终止早期妊娠的药物D

　　[71-72]

　　A.米非司酮

　　B.甲羟孕酮

　　C.西地那非

　　D.己烯雌酚

　　E.他莫昔芬

　　71.用于抗早孕的药物是 A

　　72. 用于治疗前列腺癌的药物是 D[NextPage]

　　第一节 雌激素类药

　　【来源及化学】

　　卵泡分泌的雌激素：雌二醇。从孕妇尿中提出的代谢产物：雌酮、雌三醇等。

　　合成的高效衍生物，如：炔雌醇、炔雌醚、戊酸雌二醇等。

　　具有雌激素样作用化合物，如：己烯雌酚(乙菧酚)。属非甾体，但立体结构可被看作断裂的甾体结构。

　　【临床应用】

　　1.绝经期综合征

　　2.功能性子宫出血

　　3.替代治疗

　　4.****胀痛

　　5.晚期乳腺癌

　　绝经期5年以上的乳腺癌可用雌激素治疗，缓解率可达40%左右。

　　绝经期以前的患者禁用，可能促进肿瘤生长。

　　6.前列腺癌

　　7.痤疮(粉刺)

　　8.骨质疏松

　　9.其他

　　第二节 抗雌激素类药

　　他莫昔芬(三苯氧胺)、氯米芬(氯麸酚胺，克罗米酚)

　　他莫西芬：临床用于绝经期后晚期乳腺肿瘤患者。

　　氯米芬： 临床主要用于功能性不孕症、功能性子宫出血、晚期乳腺癌、长期应用避孕药后发生的闭经等。

　　第三节 孕激素类药与抗孕激素类药

　　一、孕激素类药

　　黄体酮(孕酮)

　　醋酸甲羟孕酮(安宫黄体酮)、甲地孕酮(氯地孕酮)、己酸孕酮。

　　炔诺酮、炔诺孕酮(18-甲基炔诺酮，甲基炔诺酮)、双醋炔诺酮等。

　　【临床应用】

　　1功能性子宫出血

　　2.痛经和子宫内膜异位症

　　3.先兆流产及习惯性流产

　　4.其他

　　对子宫内膜癌、良性前列腺肥大、前列腺癌等也有一定的治疗作用。

　　二、抗孕激素类药

　　米非司酮

　　应用：

　　对抗黄体酮对子宫内膜的作用，具有抗着床作用，单用600mg可作为房事后避孕的有效措施;

　　具有抗早孕作用，400～600mg/d，连续4天，或800mg/d，连用2天，可终止早期妊娠。

　　A 雌二醇

　　B 他莫昔芬

　　C 甲地孕酮

　　D 米非司酮

　　E 二甲双胍

　　69 可用于治疗痤疮的药物A

　　70 可用于治疗绝经期后晚期乳腺癌的药物C

　　?71 可用于治疗先兆流产和习惯性流产的药物

　　72 可用于终止早期妊娠的药物D

　　[71-72]

　　A.米非司酮

　　B.甲羟孕酮

　　C.西地那非

　　D.己烯雌酚

　　E.他莫昔芬

　　71.用于抗早孕的药物是 A

　　72.用于治疗前列腺癌的药物是D[NextPage]

　　第四节 雄激素类药和同化激素类药

　　睾丸素

　　甲睾酮(甲基睾丸素)、丙酸睾酮(丙酸睾丸素)、苯乙酸睾酮(苯乙酸睾丸素)等。

　　同化激素：合成的同化作用强、雄激素样作用弱的睾酮衍生物。如苯丙酸诺龙(多乐宝灵，南诺龙)、癸酸诺龙(长效多乐宝灵)、司坦唑醇(康力龙)、美雄酮(大力补，去氢甲基睾丸素)等。

　　【临床应用】

　　1.睾丸功能不全：

　　2.功能性子宫出血：

　　3.晚期乳腺癌和卵巢癌：

　　4.贫血：雄激素可改善骨髓造血功能，用于再生障碍性贫血和其他原因的贫血。

　　5.同化作用：

　　用于蛋白质同化不足，以及蛋白质分解亢进或损伤过多的病人，如严重烧伤、手术后恢复期、慢性消耗性疾病、老年骨质疏松和肿瘤恶病质等患者。

　　也可用于纠正糖皮质激素引起的负氮平衡。

　　使用时应同时增加食物中的蛋白质成分。

　　在体育竞赛时属禁服药。

　　第五节 避孕药

　　复方炔诺酮片(口服避孕药I号)

　　复方甲地孕酮片 (口服避孕药II号)

　　复方炔诺孕酮甲片

　　第六节 勃起功能障碍用药

　　西地那非

　　总论真题部分

　　(28/4=7/年;总论-7%;)

　　一、最佳选择题(共24题，每题1分。每题的备选项中，只有1个最佳答案)

　　1.有关药物吸收的错误描述是

　　A.舌下或直肠给药吸收少，起效慢

　　B.药物从胃肠道吸收主要是被动转运

　　C.弱碱性药物在碱性环境吸收增多

　　D.药物吸收指药物自给药部位进入血液循环的过程

　　E.非脂溶性的药物皮肤给药不易吸收

　　解析：不同给药途径药物吸收快慢：吸入>舌下>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤。

　　2.部分激动药的特点是

　　A.与受体亲和力高而无内在活性(拮抗剂)

　　B.与受体亲和力高而有内在活性(激动剂)

　　C.具有较强亲和力而内在活性不强，低剂量可产生激动效应，高剂量可拮抗激动药的作用

　　D.具有一定亲和力，但内在活性弱，增加剂量后内在活性增强

　　E.无亲和力，也无内在活性

　　解析：

　　完全激动药：药物对受体有很高的亲和力和内在活性，与受体结合后产生最大效应Emax。

　　C:部分激动药：具有较强的亲和力，内在活性不强(α<1)，量效曲线高度(Emax)较低，即使增加剂量，也不能达到完全激动药那样的最大效应。相反占领受体，拮抗完全激动药的部分生理效应。

　　A:拮抗药：有较强的亲和力，缺乏内在活性(α=0)，故不能产生效应，但由于其占据了一定数量的受体，反而可拮抗激动药的作用。

　　竞争性拮抗药：可逆，与激动药竞争，对激动药产生竞争性抑制作用。

　　非竞争性拮抗药：受体结合比较牢固，解离速度慢，或者形成不可逆的结合，阻止激动药与受体正常结合。

　　3.长期使用具有依赖性的药物，停药会出现

　　A.戒断症状

　　B.后遗效应

　　C.特异质反应

　　D.停药反应

　　E.继发反应

　　解析：药物的不良反应

　　1.副作用2.毒性反应 3.变态反应

　　4、后遗效应：在停药后血药浓度已降低至最低有效浓度以下时，仍残存的药理效应。

　　5、继发反应：由于药物治疗作用，引起的不良后果。

　　如：长时间服用广谱抗生素，许多敏感菌株被抑制，一些不敏感的细菌，如耐药葡萄球菌、白色念珠菌等真菌大量乘机繁殖，致继发性感染。

　　6.停药反应：长期服用某些药物，突然停药后，原有疾病的加剧，又称反跳反应。

　　7.特异质反应：某些药物可使少数病人出现特异性的不良反应，反应性质可能与常人不同。

　　依赖性：连续用药后，可使机体对药物产生生理、或心理的一种依赖和需求。

　　中枢神经系统的药物，典型的是阿片类、可卡因、大麻及某些精神药物等麻醉药品。

　　身体依赖性(又称生理依赖性)：药物的生理反应。长期使用具有依赖性的药物，停药会出现戒断症状，表现为流涕、流泪、哈欠、腹痛、腹泻、周身疼痛等。

　　1. 儿童处于非清醒状态、伴有呕吐， 宜采用的给药途径为

　　A 口服给药

　　B 舌下给药

　　C 直肠给药

　　D鼻腔给药

　　E吸入给药

　　二、配伍选择题(共48题，每题0.5分。题目分为若干组，每组分别对应一组备选项，备选项可重复选用，也可不选用。每题只有1个最佳答案)

　　A.变态反应

　　B.后遗效应

　　C.毒性反应

　　D.特异质反应

　　E.副作用

　　28.应用伯氨喹引起的溶血性贫血属于 D

　　29.应用阿托品治疗各种内脏绞痛时引起的口干、心悸等属于 E

　　30.应用博来霉索引起的严重肺纤维化属于 C

　　31.应用巴比妥类药醒后出现的眩晕、困倦等属于 B

　　解析：

　　伯氨喹：抗疟药 ，主要用于控制复发和传播的药物。

　　少数葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的病人，可发生急性溶血性贫血、高铁血红蛋白症。

　　阿托品：M受体阻断药。副作用：在药物治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的不适反应。

　　作用广泛随着剂量的增加分别：内脏平滑肌-腺体-眼-心血管-中枢神经。

　　博来霉索：通过产生活性氧或游离基，将DNA氧化，使单链或双链DNA断裂，阻断DNA的复制，使细胞停留于G2期。肺毒性是本品的最严重的毒性。

　　巴比妥类：后遗效应：在停药后血药浓度已降低至最低有效浓度以下时，仍残存的药理效应。

　　A.生理依赖性

　　B.首剂现象

　　C.耐药性

　　D.耐受性

　　E.致敏性

　　32.反复使用吗啡会产生A

　　33.哌唑嗪具有B

　　34.反复使用某种抗生素，细菌可产生C

　　35.反复使用麻黄碱会产生D

　　解析：

　　生理依赖性：药物的生理反应。长期使用具有依赖性的药物，停药会出现戒断症状，表现为流涕、流泪、哈欠、腹痛、腹泻、周身疼痛等。

　　首剂现象：部分病人首次给药后0.5-1h可出现直立性低血压、眩晕、出汗、心悸等反应。首次剂量减半(0.5mg)，于睡前服用，可避免发生。

　　耐受性：连续多次应用某些药物后，机体反应性逐渐降低，需要不断加大剂量才能维持疗效。

　　耐药性：长期应用化疗药物后，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低，或称抗药性。