第一篇 总论

　　第一章 药物的化学结构与药效的关系

　　影响药物药效的因素和药效团

　　1影响药物产生药效的因素

　　药物到达作用部位的浓度;药物与受体的作用方式

　　2影响药产生物药效的主要因素

　　药物到达作用部位的浓度

　　药物与受体的作用

　　3药物的作用方式

　　结构非特异性药物：药效受药物理化性质影响

　　结构特异性药物：化学结构变化直接影响药效

　　4药效团：能被受体识别和结合的三维结构要素的组合

　　第一节 药物理化性质和药效的关系

　　影响结构非特异性药物的药效有三个因素：

　　①溶解度;②分配系数;③解离度

　　一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响

　　1、脂水分配系数的定义lgP

　　药物在非水相中物质的量浓度与在水相中的量浓度之比

　　2、有适当的脂水分配系数活性强，作用不同要求不同，中枢神经系统应具较大脂溶性

　　3、分子中官能团形成氢键和离子化程度大时可增加水溶性(羟基、氨基、磺酸基、羧基)

　　4、结构中有烃基、卤素原子、脂环等导致脂溶性增大

　　二、药物的解离度对药效的影响

　　1通常药物以非解离的形式被吸收

　　2在不同部位，pH的情况不同，影响药物的解离程度，药物解离常数(pKa)和体液介质的pH有关

　　3弱酸性药物(如水杨酸、巴比妥类)，在胃中难解离，在胃中易吸收

　　4弱碱性药物(如奎宁、麻黄碱)，在肠道易吸收

　　5完全离子化的季铵盐，吸收差药物结构的官能团对药物理化性质的影响

　　6在生理PH时，苯巴比妥约有50%以分子形式存在

　　三、官能团对理化性质及药效的影响

　　1、烃基：如CH3C2H5

　　可改变药物的溶解度、解离度、分配系数、增加位阻、增加稳定性

　　2、卤素：如FClBrI

　　影响电荷分布、脂溶性、作用时间

　　3、羟基、巯基：OH、SH

　　增加水溶性，改变活性

　　4、醚和硫醚：C-O-C，C-S-C

　　易于通过生物膜

　　5、磺酸：SO3H

　　水溶性及解离度增加活性减弱毒性降低

　　羧基：COOH

　　成盐增加水溶性，有利于增加活性

　　成酯：RCOOR’

　　增大脂溶性，易于吸收，做成前药，降低刺激

　　6、酰胺：RCONHR’

　　增加与受体以氢键结合的结合力

　　7、胺类：R-NH2，R-NHR’， 可与多种受体结合，表现为多样的生物活性;生物活性伯胺>仲胺>叔胺

　　季铵：

　　季铵化合物的水溶性增大，更不易透过血脑屏障，无中枢作用[NextPage]

　　第二节 药物的电子云密度与立体结构和药效的关系

　　一、药物的电子云密度和药效的关系

　　1. 受体和酶电子云分布的不均衡性

　　在受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子，含各种极性官能团，导致电子云密度分布的不均衡，有的区域或官能团电子云密度偏高，带有负电荷或部分负电荷，有的则偏低，带有正电荷或部分正电荷。

　　2.电子云密度分布对药效的影响

　　药物电荷分布正好有利于形成比较稳定的药物--受体或药物--酶的复合物，则会产生最大的生物活性。

　　3.举例：如苯甲酸酯类局部麻醉药酯羰基的极化有利于与受体的结合，使局麻活性增加。普鲁卡因对位氨基增加了酯羰基的极性，作用时间延长;对硝基苯甲酸乙酯，引入吸电子的硝基减弱了酯羰基的极化程度，极性降低，麻醉作用降低。

　　二、药物立体结构和药效的关系

　　1. 药物分子的手性和手性药物

　　有手性中心的药物，具有对映异构体，旋光性有差别

　　不同异构体的活性、代谢和毒性都有一定差异，含手性中心的药物称手性药物

　　手性药物的对映体之间药物活性的差异主要有 :

　　(1) 对映异构体之间具有等同的药理活性和强度。如抗组胺药异丙嗪和局部麻醉药丙胺卡因。

　　(2) 对映异构体之间产生相同的药理活性 , 但强弱不同。如组胺类抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体。

　　(3) 对映异构体中一个有活性 , 一个没有活性。如氯霉素，仅1R，2R-(-)苏阿糖型化合物有抗菌活性。

　　(4) 对映异构体之间产生相反的活性。如利尿药依托唑琳的左旋体具有利尿作用，而右旋体则有抗利尿作用。

　　(5) 对映异构体之间产生不同类型的药理活性。如镇痛药丙氧芬，其右旋体产生镇痛活性，而左旋体则产生镇咳作用。

　　2. 药物的几何异构与官能团空间距离

　　双键、环等刚性结构可产生几何异构体

　　如己烯雌酚，其反式异构体表现出与雌二醇相同的生理活性，而顺式异构体不具雌激素活性。

　　1. 药物的构象与生物活性

　　1、构象：分子内各原子不同的空间排列状态

　　2、药效构象：药物与受体相互作用时，产生互补性的构象

　　3、药效构象不一定是药物的最低能量构象[NextPage]

　　第三节 键合特性和药效的关系

　　1药物与受体作用的键合形式分共价键和非共价键

　　2共价键是不可逆的，发生在化学治疗药物的作用机制上，如烷化剂，产生细胞毒性

　　3非共价键是可逆性的，有范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用，增加复合物的稳定性，发挥药理活性作用

　　4盐酸普鲁卡因是可逆结合，产生四种作用：范德华力、偶极-偶极作用、静电引力、疏水性作用

　　第二章药物化学结构与体内生物转化的关系

　　概述

　　药物代谢的含义：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为药物代谢

　　药物代谢反应的分类：第I相生物转化;第II相生物结合

　　第I相生物转化：生物转化(官能团的反应)

　　药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化，引入或使分子暴露除极性基团(羟基、羧基、巯基、氨基等)。

　　第II相生物结合：I相的产物与体内内源性分子(葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽)共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。

　　第一节药物的官能团化反应(第I相生物转化)

　　1. 含芳环药物的代谢：氧化

　　主要发生氧化代谢，芳环的氧化，生成酚类化合物。一般在立体位阻小的位置

　　例：苯妥英

　　一个苯环羟基化，失去活性

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　　保泰松：羟布宗，作用增强，毒性降低

　　1. 含烯烃和炔烃药物的代谢 ：主要是氧化

　　氧化为环氧化物，再转化为二羟基化合物

　　例：卡马西平

　　经环氧化反应(活性成分)，再进一步转化为二羟基化合物

　　1. 药物分子中饱和碳原子的代谢 (氧化)

　　氧化成羟基

　　长碳链端基的甲基进行ω氧化生成羧基，ω—1氧化为羟基化合物

　　羰基α碳：易氧化为羟基化合物

　　例：地西泮羰基α碳的羟基化反应

　　甲苯磺丁脲：代谢失去活性

　　4.含卤素药物的代谢 (氧化脱卤)

　　一部分卤代烃与谷胱甘肽结合排出，其余的氧化脱卤，生成活性中间体，产生毒性。

　　例：氯霉素二氯乙酰基氧化为酰氯，产生毒性

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　　5.胺类药物的代谢

　　N—脱烷基，α-C氧化(脱胺)，N—氧化

　　例：普萘洛尔

　　叔胺和含氮芳杂环类：N—氧化反应

　　利多卡因

　　6. 含氧药物的代谢

　　主要发生O—脱烷基，另外还有醇的氧化，酮的还原

　　①醚类药物的代谢 氧化O-脱烷基化反应，生成醇或酚，以及羰基化合物。

　　可待因

　　②醇类和羧酸类药物的代谢 含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。

　　③酮类药物的代谢 酮类药物在酶的催化下经代谢生成相应的仲醇

　　例：美沙酮被还原为美沙醇，引入手性碳

　　7.含硫药物的代谢

　　①硫醚的S-脱烷基 芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，经氧化S-脱烷基生成硫醇(酚)和羰基化合物。

　　②硫醚的S-氧化反应 硫醚类药物氧化生成亚砜，亚砜进一步氧化生成砜

　　③含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢 主要是指C=S和P=S双键代谢为C=O和P=O

　　④亚砜类药物的代谢 可能氧化成砜或还原成硫醚如舒林酸，硫醚活性代谢物，砜无活性代谢物

　　例：舒林酸是前体药物，在体内还原生成硫醚化合物，具有活性。