8.含硝基药物的代谢(还原)

　　芳香族硝基可被还原成芳香胺基

　　9.酯和酰胺类药物的代谢(水解)

　　生成酸及醇或胺。酰胺比酯更稳定而难以水解

　　三、药物的结合反应 ( 第II相生物结合 )

　　1.与葡萄糖醛酸的结合反应

　　是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可离解的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型：O、N、S和C的葡萄糖醛苷化。新生儿在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸结合，导致药物在体内聚集，引起灰婴综合征

　　2.形成硫酸酯的结合反应

　　形成硫酸酯的结合产物后水溶性增加，毒性降低，易排出体外。

　　1. 与氨基酸的结合反应

　　以甘氨酸的结合反应最常见

　　2. 与谷胱甘肽的结合反应

　　白消安的代谢是与谷胱苷肽结合

　　谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应

　　3. 乙酰化结合反应

　　1.可经乙酰化结合反应代谢的基团有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼

　　2.结果是：把亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺

　　例：对氨基水杨酸乙酰化代谢

　　4. 甲基化结合反应

　　特点：降低被代谢物极性和亲水性

　　参与甲基化结合的基团为：酚羟基(ArOH)、氨基(NH2)、巯基(SH)

　　肾上腺素，产物为3-O-甲基肾上腺素

　　前四种是增加极性，增加亲水性

　　第三节 药物的生物转化和药学研究

　　基本概念：

　　研究药物代谢的目的是了解药物在体内活化、去活化，解毒或产生毒性的过程

　　指导：①合理的药物设计，②合理用药，③理解药物相互作用[NextPage]

　　一、药物的生物转化对临床合理用药的指导

　　1.药物的口服利用度

　　首过效应使生物利用度降低

　　2.合并用药——药物的相互作用

　　相互作用来自两个方面：

　　(1)化学性质之间的相互作用

　　(2)代谢过程中酶的作用对另一个药物的影响

　　①酶抑制剂

　　使合用的药物代谢减慢、血药浓度增加，活性增加，毒性增加

　　如西米替丁是酶抑制剂，使华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔、合用使毒性增加，宜选用雷尼替丁和法莫替丁

　　②酶诱导剂反之

　　如苯巴比妥是酶诱导剂，使洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松等代谢增加，半衰期缩短

　　3.给药途径

　　有高首过效应的药物，改变给药途径，如美普他酚将口服改为直肠给药

　　4.解释药物产生毒副作用的原因

　　如抗癫痫药丙戊酸的代谢产物引起致畸毒性

　　二、药物的生物转化在药物研究中的应用

　　1.前药原理

　　①什么是前药：

　　是指一些无药理活性的化合物，在体内经代谢生物转化或化学途径转化为有活性的药物

　　前药修饰是药效潜伏化的一种方法，克服先导化合物的种种不良特点或性质

　　②前药的修饰方法：

　　通常方法：将原药与某种无毒化合物(暂时转运基团)用共价键连接

　　(1)成酯修饰

　　(2)成酰胺修饰

　　(3)成亚胺或其他活性基团的修饰

　　③前药修饰的主要用途：

　　增加药物溶解度;改善药物吸收和分布;增加药物稳定性;减低毒性或不良反应;延长药物作用时间;消除药物不适宜性质

　　2. 硬药和软药原理

　　①什么是硬药：具有活性，但不发生代谢或化学转化的药物，很难消除

　　②什么是软药：具有治疗活性，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢转变成无活性和无毒性物质的药物，可减少毒性

　　软药与前药区别：

　　软药：有活性，代谢失活为无活性的代谢物

　　前药：无活性，代谢活化为有活性的药物[NextPage]

　　第三章 药物的化学结构修饰

　　第一节 药物的化学结构修饰的作用

　　一、改善药物的吸收性能

　　例：氨苄西林口服吸收差，羧基制成匹氨西林

　　二、延长药物的作用时间

　　例：氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯

　　三、增加药物对特定部位作用的选择性

　　例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑，使其较多地富集于肿瘤组织中

　　美法仑

　　氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷

　　四、降低药物的毒副作用

　　例：阿司匹林制成贝诺酯

　　五、提高药物的稳定性

　　六、改善药物的溶解性能

　　双氢青蒿素制成青蒿琥酯

　　七、消除不适宜的制剂性质

　　苦味、不良气味

　　例：克林霉素制成磷酸酯，解决疼痛，棕榈酸酯解决味苦

　　第二节 药物化学结构修饰的基本方法

　　酯化和酰胺化修饰：具有羧基药物的修饰;具有羟基药物的修饰;具有氨基药物的修饰

　　成盐修饰：酸性药物的成盐修饰;碱性药物的成盐修饰

　　其他修饰

　　一、酯化和酰胺化

[NextPage]

　　本讲例题：

　　盐酸普鲁卡因与生物大分子的键合形式不包括

　　A范德华力

　　B疏水性相互作用

　　C共价键

　　D偶极-偶极作用

　　E静电引力

　　答案C

　　A丙氧酚

　　B依托唑啉

　　C异丙嗪

　　D L-甲基多巴

　　E氯苯那敏

　　对映异构体产生相反活性的药物是 B

　　对映异构体没有活性的药物是 D

　　对映异构体产生不同类型药理活性的药物是 A

　　对映异构体产生相同的药理活性，但强弱不同的药物是E

　　不符合药物代谢中的结合反应特点的是

　　A 在酶的催化作用下进行

　　B无须酶的催化即可进行

　　C 形成水溶性代谢物，有利于排泄

　　D形成共价键的过程

　　E形成极性更大的化合物

　　B

　　A氧化反应

　　B重排反应

　　C卤代反应

　　D甲基化反应

　　E乙基化反应

　　第I相生物转化代谢中发生的反应是 A

　　第II相生物结合代谢中发生的反应是D[NextPage]

　　以下哪个是卡马西平代谢产生的活性成分

　　答案A

　　下列药物中哪些是代谢活化的实例

　　A.苯妥英在体内代谢生成羟基苯妥英

　　B.舒林酸在体内经还原代谢生成硫醚代谢物

　　c.维生素D3经肝、肾代谢生成1，25一二羟基维生素D2

　　D.环磷酰胺经体内代谢生成去甲氮芥

　　E.贝诺酯在体内经酯酶水解后的产物

　　答案BCDE

　　阿司匹林与对乙酰氨基酚利用拼合方法形成贝诺酯的目的是

　　A.提高药物的稳定性

　　B.延长药物作用时间

　　C.降低药物的毒副作用

　　D.改善药物的吸收

　　E.消除不适宜的制剂性质

　　答案C

　　在氮芥结构中引入苯丙酸得到美法仑的目的是

　　A.改善药物口服吸收

　　B.改善药物的溶解性

　　C.延长药物作用时间

　　D.提高药物对特定部位的选择性

　　E.提高药物的稳定性

　　答案D

　　布洛芬(I)对胃肠道有刺激性，将其进行结构修饰得到化合物(Ⅱ)，对胃肠道刺激性小，这种结构修饰方法为