第十一章 抗肿瘤药物

　　分类：烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药的有效成分、抗肿瘤铂配合物

　　第一节 烷化剂

　　生物烷化剂，是一类在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电基团的化合物，它能与生物大分子如DNA,RNA和某些重要酶类中含有负电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。属于细胞毒类药物。

　　按照结构类型不同的分类：氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸酯及多元卤醇类

　　(一)氮芥类

　　氮芥类药物是β-氯乙胺类化合物的总称

载体部分 烷化剂部分

　　烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基;

　　载体部分可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。

　　环磷酰胺 Cyclophosphamide

　　化学名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷–P-氧化物一水化物

　　以1- 氧 -3- 氮 -2- 磷杂环己烷为母体，在磷上连有双 ( β -氯乙基 )，且磷成氧化物。

　　理化性质：

　　本品含有一个结晶水时为固体，失去结晶水后即液化;水溶液不稳定，遇热更易分解，应在溶解后短期内使用。

　　特点：

　　①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低

　　②体外无效，活化部位在肝脏

　　③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物

　　④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小

　　抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛

　　异环磷酰胺 Ifosfamide

　　结构特点：与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上

　　前药

　　抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性

　　须和尿路保护剂美司纳 (巯乙磺酸钠 ) 一起使用 , 以降低毒性。

　　美法仑 Melphalan

　　结构特点：美法仑的化学结构包括氮芥和苯丙氨酸部分

　　理化性质：

　　既有氮芥易在碱性水溶液中水解的特点,亦有氨基酸与茚三酮的显色反应,且有氨基酸两性的性质。

　　选择性高[NextPage]

　　(二)、乙撑亚胺类

　　塞替派 Thiotepa

　　结构特点：以乙撑亚胺为母体。

　　对酸不稳定，不能口服

　　代谢生成替哌发挥作用，是前药

　　膀胱癌首选

　　(三)、亚硝基脲类

　　亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱的抗肿癌活性。用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿。

　　作用机制：亚硝基脲类药物中，N-亚硝基的存在使得该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理条件下分解生成亲电性基因，这些亲电性基团以DNA作为作用靶，使DNA的碱基和磷酸酯残基烷基化，链间交联和单链破裂

　　卡莫司汀 Carmustine

　　结构特点：以脲为母体，在两个氮上分别连有β -氯乙基，在一个氮上连有亚硝基

　　化学名为 1,3- 双 ( β -氯乙基 )-1- 亚硝基脲 , 又名卡氮芥、BCNU。

　　作用特点：β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等

　　理化性质：

　　在酸性和碱性溶液中稳定性很差,分解时可放出氮气和二氧化碳。

　　(四)、甲磺酸酯及多元醇类

　　甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与 DNA中鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。

　　在研究过程中发现1—8个次甲基的双甲磺酸酯是具有抗肿瘤活性双功能的烷化剂，其中活性最强的为4个次甲基的白消安

　　白消安 Busulfan

　　结构特点：1,4- 丁二醇为母体，并成二甲磺酸酯。

　　化学名为 1,4- 丁二醇二甲磺酸酯。

　　理化性质：

　　白消安是双功能烷化剂;

　　含有酯结构：本品在氢氧化钠条件下水解生成丁二醇 , 再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。

　　临床上白消安主要用于治疗慢性粒细胞白血病

　　酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄

　　五金属配合物抗肿瘤药物

　　顺铂Cisplatin

　　化学名：(Z)-二氨二氯铂

　　(E)反式，无效

　　理化学性质：

　　1.黄色粉末、室温稳定，高温不稳定

　　2.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式

　　作用特点：治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物

　　毒性严重，耐药

　　卡铂 Carboplatin

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　　结构特点：无机氨和环丁二羧酸负离子与金属铂的配合物。

　　作用类似毒性低, 仍需静脉注射给药。

　　奥沙利铂

　　结构特点：草酸根合铂，含有手性

　　用途：第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物，对结肠癌有较好的疗效。

　　第二节 抗代谢药物

　　机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。

　　以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计。

　　(不考)(生物电子等排原理定义：具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，可能产生相似或拮抗的生物活性)

　　经典的例子：尿嘧啶的5位H，用电子等排体F代替，代谢拮抗

　　(一)、嘧啶类抗代谢物

　　按照结构类型不同的分类：嘧啶类、叶酸类

　　1.尿嘧啶类抗代谢物

　　氟尿嘧啶 Fluorouracil

　　结构特点：以尿嘧啶为母体，在5位连有氟。

　　化学名为 5- 氟 -2,4(1H,3 H)一嘧啶二酮。又名 :5- FU。

　　以嘧啶为母体，在5位连有氟，1，3位有氢，2，4位有酮。

　　理化性质：

　　可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。氟尿嘧啶在空气及水溶液中都非常稳定 , 在亚硫酸钠水溶液中较不稳定, 发生亲核加成。若在强碱中,则开环。含双键可使溴水褪色。

　　临床用途：

　　是治疗实体肿瘤的首选药物。

　　氟铁龙