一、 β-内酰胺酶抑制剂

　　经典的β-内酰胺类抗生素

　　非经典的β-内酰胺类：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环β-内酰胺类

　　针对β-内酰胺类抗生素的耐药机制，解决耐药性

　　(一) 氧青霉烷类

　　克拉维酸钾

　　结构特点：以氧青霉烷为母体，2位连有羧酸钾，3位连有羟甲乙烯基。

　　是一种自杀机制的酶抑制剂;克拉维酸是β-内酰胺酶的不可逆抑制剂。单独使用无效，常与β-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效。临床使用克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂(奥格门汀片剂)。

　　青霉烷砜类

　　舒巴坦钠

　　青霉烷酸，S氧化成砜

　　作用特点：不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂

　　口服吸收少，与氨苄西林1：2混合

　　对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有作用，与氨苄西林合用，显著提高抗菌作用。可用于治疗对氨苄西林耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染。

　　将氨苄西林与舒巴坦以1：1的比例通过亚甲基相连形成双酯结构的前体药物，称为舒它西林。

　　四、非经典的β-内酰胺类抗生素

　　(一) 碳青霉烯类

　　特点：单独使用时，受肾肽酶代谢分解失活。

　　在临床上通常和西司他丁合并使用。西司他丁为肾肽酶抑制剂，可防止亚胺培南在肾脏被肾肽酶破坏，延长作用时间。

　　(二)单环β-内酰胺类

　　氨曲南

　　第二节 大环内酯类抗生素

　　结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系

　　结构特征：

　　1、十四或十六元的大环内酯

　　2、环上羟基与氨基糖形成碱性苷

　　包括：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素

　　共同化学性质：内酯键、苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低

　　红霉素

　　是由红色链丝菌产生的抗生素,包括红霉素 A 、 B 和C 。通常所说的红霉素即指红霉素 A, 其他两个组分 B 和 C 则被视为杂质。红霉素 A是由红霉内酯与去氧氨基糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14个原子的大环，环内无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，在9位上有一个羰基，C3、5、6、11、12共有五个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与红霉糖相连，C5通过氧原子与去氧氨基糖连结。

　　理化性质：

　　本品存在水合物和无水物两种。红霉素在酸性下不稳定，6羟基与9酮形成的半缩酮的羟基，可与8位氢脱水形成脱水物，再经一系列变化而失去活性。

　　临床用途：广谱抗生素，对革兰阳性菌和革兰阴性菌有良好效果,红霉素为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首选药物。

　　红霉素水溶性较小,只能口服,但在酸中不稳定,易被胃酸破环。为了增加其在水中的溶解性,用红霉素与乳糖醛酸成盐,得到的盐可供注射使用。

　　为增加红霉素的稳定性，结构改造均在红霉素6位和9位进行，并得到克拉霉素等半合成红霉素类药物。

　　结构改造后耐胃酸的衍生物(共4个)

　　琥乙红霉素

　　起抗菌作用。在胃酸中稳定,且无味。这些特点使其成为口服红霉素的替代品种。

　　临床用途与红霉素相同。[NextPage]

　　克拉霉素

　　理化性质：

　　是对红霉素 C 一 6 位羟基甲基化后的产物。6 位羟基甲基化以后,使红霉素 C-9 羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中的稳定性。克拉霉素耐酸 , 血药浓度高而持久。

　　临床用途：

　　对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。体内活性比红霉素强 2~4 倍 , 毒性低 2~12 倍 , 用量较红霉素小。

　　罗红霉素

　　结构特点：罗红霉素是红霉素C-9肟的衍生物，可阻止6位羟基与9位羰基的缩合，增加稳定性。明显改善药物的口服生物利用度。

　　罗红霉素具有较好的化学稳定性,抗菌作用比红霉素强 6 倍,在组织中分布广,特别是在肺组织中浓度比较高。且作用时间也优于红霉素。

　　阿齐霉素

　　结构特点：将红霉素肟经贝克曼重排后得到的扩环产物，再经过还原，N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得的第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。

　　理化性质：

　　由于其碱性增大,故对许多革兰阴性杆菌有较大活性,在组织中浓度较高,体内半衰期比较长。

　　临床用途：

　　可用于多种病原微生物所致的感染,特别是性传染疾病,如淋球菌等的感染。阿齐霉素的抗菌谱与红霉素相近,但作用较强，对流感嗜血杆菌、淋球菌的作用比红霉素强 4 倍 , 对军团菌比红霉素强 2 倍。

　　16元大环内酯类：麦迪霉素、麦白霉素[NextPage]

　　第三节 氨基糖苷类抗生素

　　结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系

　　特征：

　　1、氨基糖与氨基醇形成苷

　　2、氨基碱性，可形成盐

　　3、多羟基，极性化合物，水溶性高

　　4、须注射给药

　　5、多手性碳，有旋光性

　　6、对肾、耳有毒性(儿童毒性更大)

　　7、细菌产生钝化酶(三种)，易导致耐药性

　　用于临床的氨基糖苷类抗生素主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素等。

　　硫酸卡那霉素

　　又名丁胺卡那霉素。卡那霉素半合成衍生物

　　阿米卡星是卡那霉素引入羟基丁酰胺，突出优点是对各种转移酶都稳定，不易耐药

　　侧链α-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L–(-)型，活性强

　　L–(-)型活性>DL(±)型>D-(+)型

　　本品主要适用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴性菌所致尿路、下呼吸道、生殖系统等部位感染以及败血症等。

　　硫酸庆大霉素

　　庆大霉素

　　C1、C1a和C2a组成的混合物

　　广谱抗生素，易产生耐药性

　　第四节 四环素类抗生素

　　1.发展：具有氢化并四苯基本结构的广谱抗生素，用于G+和G-菌引起的感染，对某些立克次体、病毒和原虫也有效.易产生耐药性

　　2.性质和稳定性

　　两性化合物：酚羟基、烯醇基显酸性;二甲氨基显碱性

　　⑴脱水反应： 酸性条件下，C6羟基与C5α氢发生反式消除，生成橙黄色脱水物

　　⑵开环反应：弱碱性条件下，C6羟基与C11羰基形成内酯结构

　　盐酸多西环素无C6羟基，无此反应

　　⑶差向异构化：pH2~6时，C4二甲氨基发生可逆性的异构化反应

　　土霉素C5羟基与C4二甲氨基形成分子内氢键，不易发生异构化

　　⑷结构中羟基、烯醇基及羰基与金属离子络合

　　铁-红色 铝-黄色 钙-不溶性钙盐，四环素牙

　　盐酸多西环素

　　6位无羟基(有甲基)，稳定提高、广谱

　　盐酸美他环素

　　6位甲基与6位羟基脱水的甲烯土霉素

　　立克次体、支原体、衣原体