第十五章 改善脑功能的药物

　　一、 酰胺类中枢兴奋药

　　结构特点：具有五元环内酰胺类结构，是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物。

　　代表药：吡拉西坦、茴拉西坦

　　吡拉西坦(脑复康、吡乙酰氨)

　　化学名：2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺

　　结构：γ-氨基丁酸(GABA)的环状衍生物

　　作用机理不清

　　用途：对中枢作用的选择性强，仅限于脑功能的改善。对重度痴呆者无效。

　　茴拉西坦

　　结构：吡拉西坦的类似物

　　代谢：肝脏代谢，产物为N-茴香酰-GABA。

　　用途：脑功能改善，具促智作用。

　　一、 乙酰胆碱酯酶抑制剂

　　可增加脑内乙酰胆碱的含量

　　代表药：利斯的明、石杉碱甲、氢溴酸加兰他敏、多奈哌齐

　　利斯的明：

　　氨基甲酸酯

　　用途：氨基甲酸酯类选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂。用于治疗轻、中度老年痴呆。

　　石杉碱甲

　　天然植物中的生物碱，由吡啶-2-酮与2个六元脂环组成，环外连有丙稀基和伯氨基

　　用途：治疗重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化，血管性或早老性记忆障碍均有改善

　　氢溴酸加兰他敏

　　结构：四环

　　用途：用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹

　　盐酸多奈哌齐

　　化学名：2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基-1H-茚酮盐酸盐

　　结构：由二甲氧基二氢茚酮与1-苯甲基哌啶-4-甲基组成

　　用途：长效的老年痴呆对症治疗药物

　　代谢途径可O-脱甲基

　　盐酸多奈哌齐的化学结构是

　　化学名：2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺 C

　　代谢产物为N-茴香酰-GABA，具促智作用 D

　　可增加脑内乙酰胆碱的含量,是长效的老年痴呆对症治疗药物 B

　　可以治疗重症肌无力 A[NextPage]

　　第十六章 镇痛药

　　作用于中枢神经系统，一般用于创伤、烧伤等锐痛，副作用较严重：成瘾、耐受性、呼吸抑制等

　　作用机制：作用阿片受体，抑制痛觉中枢

　　(不同非甾体抗炎药)

　　非甾体抗炎药作用机制：与抑制前列腺素的生物合成有关。用于钝痛

　　分类

　　按照来源的分类：(1)吗啡生物碱类，代表性药物为吗啡;(2)半合成镇痛药，代表性药物为二氢埃托啡等;(3)全合成镇痛药(吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类、氨基酮类、其他类)，代表性药物为盐酸哌替啶等。

　　一、作用于阿片受体的镇痛药

　　(一)吗啡生物碱

　　盐酸吗啡

　　从植物罂粟浆果提取。

　　化学名：17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物

　　结构特点：部分氢化菲环的母核,为由五个稠杂环组成的刚性分子,具有5个手性碳原子 .(C5,C6,C9,C13,C14), 有旋光性。天然存在的吗啡为左旋体。

　　碱性、铁离子、日光催化易氧化

　　酸性条件稳定(pH3~5)，抗氧剂(亚硫酸氢钠)

　　3)酸性脱水并分子重排，生成阿扑吗啡

　　4)吗啡生物碱特有的呈色反应

　　Marquis反应：甲醛硫酸 紫色

　　Frōhde 反应：钼硫酸→紫色→兰色、绿色

　　麻醉药物管理条例管理

　　(二)半合成镇痛药

　　吗啡结构改造(3、6、7、8、双键、17位N)

　　盐酸纳络酮

　　17-烯丙基取代的衍生物

　　17位N上3~5 个C 取代基，镇痛作用降低，成为阿片受体拮抗剂。

　　纳络酮是研究吗啡受体的重要工具药物。吗啡过量的解毒剂

　　(三)合成镇痛药

　　按化学结构类型主要分为：吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类和氨基酮类。

　　1吗啡喃类

　　吗啡的结构中去掉E环称为吗啡喃。

　　酒石酸布托啡诺(精II)

　　结构特点：在吗啡结构改造中打开E环，并将双键饱和，醇羟基由6位转移到14位，N上有环丁基甲基取代。

　　可形成依赖性

　　镇痛、麻醉辅助

　　2苯吗喃类

　　吗啡喃进一步除去C环称苯吗喃类。

　　喷他佐辛

　　是第一个非麻醉性镇痛药。

　　3哌啶类 本类药物可看作是吗啡结构仅保留A环和D环的类似物。哌替啶是第一个合成类镇痛药。

　　盐酸哌替啶(麻)

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　　化学名为 1- 甲基 -4 苯基 -4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。又名度冷丁。

　　性质：

　　⑴强酸弱碱盐，易溶于水。遇碳酸钠溶液析出游离碱(哌替啶)

　　⑵酯键不易水解：苯环空间位阻

　　(3)受首关效应影响，通常采用注射给药

　　(4)遇光易变质,故应密闭保存

　　阿片μ受体激动剂

　　枸橼酸芬太尼(麻)

　　化学名：N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐

　　镇痛效力强 , 成瘾性亦强。其镇痛作用出现较快 , 持续时间短。可用于麻醉前给药及诱导麻醉 , 在各种手术中作为辅助用药与全麻药合用。

　　4氨基酮类

　　又称为苯基丙胺类，无吗啡类药物通常有的哌啶环，是一种开链的高度柔性分子。

　　右丙氧芬(麻)

　　结构中含有两个手性中心，

　　右旋体 镇痛

　　左旋体 镇咳

　　用于解热镇痛复方制剂，有依赖性

　　盐酸美沙酮(麻)

　　结构特点：3-庚酮结构，无哌啶环，开链高度柔性，手性

　　化学名：4，4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐

　　理化性质：

　　本品的水溶液不稳定，在光照下变色。本品的C -6为手性碳,其左旋体镇痛活性大于右旋体。临床使用外消旋体。

　　用途：镇痛效果强过吗啡和哌替啶。适用于各种剧烈疼痛,并有显著镇咳作用。

　　其代谢产物仍具镇痛作用且作用时间较长，安全度小，但本品的成瘾性较小,临床上用于戒除海洛因成瘾的替代疗法。

　　二、其他合成镇痛药

　　盐酸布桂嗪(强痛定)(麻)

　　结构：哌嗪，苯丙烯，丁酰基

　　作用特点: 显效快，有成瘾

　　苯噻啶

　　2个手性碳

　　环己烷

　　苯环和二甲氨基甲基呈反式

　　成瘾性小，阻断疼痛的传导

　　三、镇痛药的构效关系

　　共同的结构特征

　　1)一个碱性中心，在生理pH条件下，电离成阳离子，与受体阴离子a结合

　　2)具有苯环，与受体平坦区b结合

　　3)烃基部分(吗啡C15/C16 )凸出于平面，正好与受体凹槽C相适应

　　药效团：苯基和哌啶环