注射用无菌粉末
一、概述
注射用无菌粉末简称粉针，凡是在水中不稳定的药物，对湿热十分敏感的抗生素类、一些医用酶制剂及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末，才能保证药物的稳定性，临用前以灭菌注射用水或其他溶剂溶解后注射。
注射用无菌粉末的制备方法可分两种，一种是将原料精制成无菌粉末，另一种是将药物制成水溶液，再进行无菌分装，然后进行冷冻干燥，在无菌条件下制成注射用粉末，即冻干制品。
二、注射用冷冻干燥制品
冷冻干燥是将含需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下从冻结状态下不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。
该方法的优点是：①不耐热药物，可避免因高热而分解变质;②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有的特性;③含水量低，一般在1%～3%范围内同时由于干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品的长期保存;④产品中微粒比用其他方法生产少;⑤产品剂量准确，外观优良。
冷冻干燥的特点是
A.可避免药品因高热而分解变质
B.可随意选择溶剂以制备某种特殊的晶型
C.含水量低
D.产品剂量不易准确，外观不佳
E.所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性
答案：(ACE)
(一)冷冻原理与设备
1.冷冻干燥原理：可用水的三相(气、固、液)图加以说明。参见图8～3，
图中OA、OB、OC线分别为固-液、液-气和固-气共存线，O点为气、液、固三相共存点，该点所对应的温度为0.01℃，压力为613.3Pa(4.6mmHg)。在冷冻干燥操作过程中，只要控制压力低于613.3Pa，固态的水就可以直接升华为水蒸气。升高温度，(在共熔点以下)，降低压力可使固-气平衡向生成水蒸气的方向移动，这就是冷冻干燥原理。
2.冷冻干燥机 冷冻干燥过程通过冷冻干燥机来完成。
(二)冷冻干燥制品的制备工艺
1.测定产品低共熔点
2.冷冻干燥工艺过程
(1)预冻(一般低于共熔点温度10℃～20℃);
(2)升华干燥(视产品情况可分为一次升华干燥与多次升华干燥);
(3)再干燥(除去残余水分，一般在0～25℃)。
经典真题
冷冻干燥制品的正确制备过程是
A.预冻—测定产品共熔点—升华干燥—再干燥
B.预冻—升华干燥—测定产品共熔点—再干燥
C.测定产品共熔点—预冻—升华干燥—再干燥
D.测定产品共熔点—升华干燥—预冻—再干燥
E.测定产品共溶点—干燥—预冻—升华再干燥
答案：C [NextPage]
(三)冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法
1.含水量偏高
主要原因：液层过厚，超过10mm～15mm;干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少;真空度不够，冷凝器温度偏高等。
解决方法：可采用旋转冷冻及及其他相应的方法解决。
2.喷瓶
主要原因：预冻温度过高，产品冻结不实，升华是供热过快，局部过热，部分制品熔化成液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。
解决方法：控制预冻温度在共熔点以下10℃～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点。
3.产品外形不饱满或萎缩成团粒
主要原因：可能是冻干时开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力大，水蒸气在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致萎缩，外形不饱满或成团粒。黏度较大的样品更容易出现此类现象。
解决方法：加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水分顺利逸出。
在生产注射用冻干制品时，常出现的异常现象是
A.成品含水量偏高
B.冻干物萎缩成团粒状
C.喷瓶
D.冻干物不饱满
E.絮凝
答案：ABCD
一种药物溶液共熔点为-12℃，其冷冻干燥过程可选择
A在-10℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg，关冷冻机，加热干燥
B在-10℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg，关冷冻机，至干燥
C在-45℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg以下时，关冷冻机，加热系统加热，使干燥箱内温度在-4℃直至干燥
D在-45℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg以下时，关冷冻机，加热系统加热，升至-14℃左右，维持30～40min，再将温度降至-40℃反复处理至干燥
E在-45℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg以下时，关冷冻机，加热系统加热，维持箱内温度-20℃直至干燥
答案DE
(四)冷冻干燥制品举例 [NextPage]
三、注射用无菌分装产品
(一)注射用无菌粉末物理化学性质的测定
主要测定：
1.物料热稳定性的测定：测定目的是确定产品最后能否灭菌处理。如结晶青霉素。
2.临界相对湿度测定：测定目的是生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以避免吸潮。
3.粉末的晶型检查：不同的晶型其流动性不同，为解决分装装量问题。
4.粉末的松密度(比容)测定：分装易控制。
注射用无菌粉末物理化学性质的测定项目不包括(C)
A.物料热稳定性的测定
B.临界相对湿度的测定
C.流变学的测定
D.粉末晶型的检查
E.松密度的测定
(二)生产工艺
1.原材料的准备：安瓿或小瓶的灭菌,净化空气下保护及存放时间(不超过24小时);无菌原料采用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要需进行粉碎、过筛。
2.分装：分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行。
3.灭菌与异物检查：耐热产品应进行补充灭菌，不耐热产品必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上进行。
4.印字包装：抗生素车间必须专用，防止交叉污染。
(三)无菌分装工艺中存在的问题
装量差异
可见异物(澄明度)问题
无菌度问题
贮存过程中的吸潮变质
