注射剂的设计
一、注射剂处方与工艺设计前的基础工作
调研内容：
1.原料药物的分子结构、相对分子量、是否有结晶水、有无异构化、溶解度与溶解速度、化学稳定性。
2.分析方法、分解产物的分析方法。
4.体内吸收、分布、消除规律。
二、注射剂类型、注射途径与剂量的确定
对于一般固体药物，首选的是水性溶液型注射剂。
难溶性的制成混悬型。
半衰期很短的，设计成缓释制剂，也可制成混悬型注射剂，但只能肌内注射
肌内注射剂刺激性很大可制成静脉注射剂。也可考虑加入止痛剂制成肌内注射剂
固体药物很不稳定，不宜制成溶液型，可制成注射用无菌粉末或冻干制品
油类药物在通常注射容量能达到所需用药剂量时，制成溶液型，否则制成乳剂型
三、处方与工艺的试验研究
1.溶解度的测定与增加溶解度方法
2.稳定性的考察与稳定化
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四、注射剂的安全性和渗透压的调节
1.注射剂的安全性
安全性包括毒性、溶血性、过敏性与刺激性。刺激性、疼痛性产生的原因：
(1)药物本身具有刺激性。
(2)多数由于pH与渗透压不适引起，渗透压过低可造成溶血。
2.渗透压的调节
人体渗透压与0.9%的生理盐水及5%的葡萄糖溶液等渗，0.9%的生理盐水叫做一个渗度，浓度为0.45%氯化钠溶液为0.5个渗度。渗透压的调节方法有：
(1)冰点降低法：
血液与泪液的冰点为-0.52℃，凡冰点为-0.52℃的药物溶液均为与血液等渗，故可利用冰点降低法来调节药物溶液的等渗。计算公式：
W=(0.52-a)/b
W:每100ml溶液中需加渗透压调节剂的量(g);a：药物溶液测得的冰点下降度数(0C);b：1%渗透压调节剂的冰点下降度数(0C)。
例：配制100ml2%的盐酸普鲁卡因溶液，需要加入多少氯化钠，使成等渗溶液。
解：盐酸普鲁卡因溶液浓度为2%时，a=0.12×2=0.24
1%的氯化钠调渗剂的冰点降低数b=0.58
需要加入氯化钠的量W=(0.52 - 0.24)/0.58=0.48
即100ml需要加入0.48g氯化钠,或以0.48%表示。
(2)氯化钠等渗当量法
氯化钠等渗当量法：指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量
X=0.009V-E·W
X：配成体积为V的等渗溶液需加入氯化钠的量(g)
V：欲配药液体积(ml)
E：1g药物的氯化钠等渗当量(查表或给出)
W：配制体积为V的药物溶液需加入药物的量
例：已知头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为0.24，欲配制2% 头孢噻吩钠溶液100 ml，需加入多少氯化钠，使成等渗溶液。
解：V = 100ml;E=0.24;W=2%; E·W=0.24×2=0.48
X = 0.009×100–0.48 = 0.42g，即需加入0.42g氯化钠。
(3)等渗溶液与等张溶液
等渗溶液是指溶液的渗透压与血浆的渗透压相等，等渗是一个物理概念，等张溶液是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中，不会发生溶血现象。等张是个生物学概念。
许多药物溶液的等渗浓度与等张浓度相等或相近，但有些药物的溶液虽然与血浆等渗，但不等张，故仍有溶血现象。这类药物一般加入适量的氯化钠或葡萄糖后可避免溶血。
3.注射剂的无痛化
除调解适宜的渗透压外，可加入止痛剂，如：苯甲醇、利多卡因或0.5%的三氯叔丁醇。
在注射剂中具有局部止痛和抑菌双重作用的附加剂是
A.盐酸普鲁卡因
B.盐酸利多卡因
C.苯酚
D.苯甲醇
E.硫柳汞
答案：D [NextPage]
滴眼剂
一、概念与质量要求
滴眼剂为直接用于眼部的外用液体制剂，以水溶液为主，包括少数水性混悬液。滴眼剂虽是外用剂型，其质量要求与注射剂类似，对pH值、渗透压、无菌、澄明度等都有一定要求。
1.pH值: pH值范围为：5～9。
2.渗透压：0.6～1.5%氯化钠的渗透压，调渗剂：氯化钠、硼酸、葡萄糖等
3.无菌：
(1)眼部外伤用药(包括术后用药)：应绝对无菌，一般灭菌后立即使用，单剂量包装，不得加抑菌剂。
(2)一般性眼病用药：无致病菌，不得有绿脓杆菌、金黄葡萄球菌等，为多剂量制剂，用药过程易染菌，需加入抑菌剂，要在1～2小时内达到无菌。
4.可见异物(澄明度)：稍低于注射剂要求，在照度2000～3000lx下用眼检视，溶液应澄明，不得检出可见异物，特别不得有玻璃屑。混悬剂在照度为4000lx下用眼检视，不得检出色块、纤毛等可见异物。
5.黏度：合适的黏度应在4.0-5.0cPa·s之间。
6.稳定性：同注射剂类似。
二、眼用药物的吸收途径与影响吸收的因素
(一)吸收途径
①角膜→前房→虹膜
②结合膜→巩膜
(二)影响吸收的因素
1.药物从眼睑缝隙的损失：
2.药物的外周血管消除：结膜内含有许多血管与淋巴管，外来物引起刺激性时，血管扩张，药物在外周血管消除快，并有可能引起全身的副作用。
3.pH与pKa：
(1)能溶于水又能溶于油的药物易透过角膜。
(2)生物碱类物，在泪液pH7.4的环境中，其分子态与离子态共存，因此易透过角膜
(3)滴眼剂的pH值与药物的pKa会影响药物的吸收。
4.刺激性：刺激性大，使血管与淋巴管扩张，增加药物从外周血管的消除，且由于泪液分泌↑药物流失量↑。
5.表面张力：降低滴眼剂的表面张力，有利于药液与角膜的接触使药物入膜。
6.粘度：增加药液粘度(0.5%MC溶液的黏度4cPa·s)，延长滞留时间，有利于吸收。 [NextPage]
三、滴眼剂的处方设计与附加剂的选用
(一)pH值的调整：主要从刺激性、溶解度与稳定性考虑，pH调节剂应尽量选用缓冲体系，泪液pH为7.3～7.5
常用缓冲体系：
1.磷酸盐缓冲液：pH在5.91～8.04范围，适用药物有阿托品、毛果芸香碱等。
2.硼酸盐缓冲液：pH在6.77～9.11，可用于磺胺类药物。
pH调节剂具有一定的渗透压，在调节渗透压时应考虑此因素。
(二)渗透压调节剂
常用调渗剂为氯化钠
(三)无菌度的保持
滴眼剂是多剂量制剂，在使用过程中无法始终保持无菌，因此选择适当、有效抑菌剂，十分必要。
1.选择要点：
1)作用迅速(在1h内能将绿脓杆菌与金葡球菌杀死)，无刺激、性质稳定。
2)不与主药与辅料发生配伍禁忌。
3)不同抑菌剂联合使用效果好。
2.常用抑菌剂
(1)有机汞类;(2)季铵盐类;(3)醇类;(4)酯类;(5)酸类
滴眼剂的抑菌剂不宜选用下列哪个品种
A.尼泊金类
B.三氯叔丁醇
C.碘仿
D.山梨酸
E.苯氧乙醇
答案：C
(四)粘度调节剂
合适的粘度为4.0～5.0CPa·S(厘泊)，常用MC、PVA、PVP调节。
(五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等添加
(六)刺激性
新的滴眼剂必须进行此项试验。
四、滴眼剂的制备工艺
制备工艺：
1.药物性质稳定：配液→滤过→灭菌→分装(无菌环境)
2.药物性质不稳定：全部无菌操作
3.外伤性眼用制剂：按输液剂处理
(一)容器的处理
(二)药液的配滤与灌装 [NextPage]
五、滴眼剂的包装
例： 关于滴眼剂的生产工艺叙述错误的是
A药物性质稳定者灌封完毕后进行灭菌、质检和包装
B主药不耐热的品种全部采用无菌操作法制备
C用于眼部手术的滴眼剂必须加入抑菌剂，以保证无菌
D塑料滴眼瓶用气体灭菌
E对氧敏感药物制备的滴眼剂多用玻璃滴眼瓶
答案AC
有关滴眼剂错误的叙述是
A.滴眼剂是直接用于眼部的外用液体制剂
B.正常眼可耐受的pH值为5.0～9.0
C.混悬型滴眼剂要求粒子大小不得超过50μm
D.滴入眼中的药物首先进入角膜内，通过角膜至前房再进入虹膜
E.增加滴眼剂的黏度，使药物扩散速度减慢，不利于药物的吸收
答案：E
有关滴眼剂的正确表述是
A.滴眼剂不得含有绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌
B.滴眼剂通常要求进行热原检查
C.滴眼剂不得加尼泊金、三氯叔丁醇之类抑菌剂
D.黏度可适当减小，使药物在眼内停留时间延长
E.药物只能通过角膜吸收
答案：A
以下对滴眼剂叙述错误的是
A.正常眼可耐受的pH值为5.0～9.0
B.15μm以下的颗粒不得少于90%
C.药液刺激性大，可使泪液分泌增加而使药液流失，不利于药物吸收
D.增加滴眼剂的黏度，可以阻止药物向角膜的扩散，不利于药物吸收
E.滴眼剂是直接用于眼部的外用澄明溶液或混悬液
答案：D
