第十章 药物制剂的稳定性
一、概述
药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物制剂的稳定性系指药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、预测药物制剂有效期的方法等。
研究目的是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
二、药物稳定性的化学动力学基础
用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度，预测药物的有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。
研究药物的降解速度，首先要解决的问题是浓度对反应速度的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。
反应级数:
研究药物的降解速度-dC/dt=kCn
式中，k：反应速度常数;C：反应物的浓度;n：反应级数，n=0为零级反应;n=1为一级反应;n=2为二级反应，以此类推。
反应级数阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。对于大多数药物，即使它们的反应过程或机理十分复杂，但可以用零级、一级、伪一级、二级反应等来处理。
零级反应
速率方程：-dC/dt=k0 积分得C=C0-K0t
零级反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。
(2)一级反应
速率方程：-dC/dt=kC 积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0
半衰期(t1/2): 是药物分解一半所需时间。恒温时，一级反应的半衰期与反应物浓度无关。t1/2=0.693/k
有效期(t0.9):药物降解10%所需的时间。恒温时，t0.9=0.1054/ k
反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。
【经典真题】
一般药物的有效期是
A.药物的含量降解为原含量的95%所需要的时间
B.药物的含量降解为原含量的80%所需要的时间
C.药物的含量降解为原含量的50%所需要的时间
D.药物的含量降解为原含量的90%所需要的时间
E.药物的含量降解为原含量的70%所需要的时间
答案：D
A.1天
B.5天
C.8天
D.11天
E.72天
1.某药的降解反应为一级反应，其反应速度常数k=0.0096天-1，其有效期t0.9是D
2.某药的降解反应为一级反应，其反应速度常数k=0.0096天-1，其半衰期t1/2是 E
A lgC=(-k/2.303)t+lgC0
B t0.9=C0/10k
C C- C0=-kt
D t0.9=0.1054/ k
E t1/2=0.693/k
零级反应有效期计算公式是 B
一级反应速度方程式是 A
一级反应有效期计算公式是 D
一级反应半衰期计算公式是 E [NextPage]
三、制剂中药物化学降解的途径
1.水解反应
1)酯类(含内酯)
2)酰胺(含内酰胺)易水解。(记忆典型药物)
3)水解反应规律：符合一级反应规律
2.氧化反应
发生氧化反应的药物结构特点——含酚羟基、烯醇基、芳胺基等化合物
1)酚类
2)烯醇类(记忆典型药物)
3)反应规律 一般为自氧化反应(链反应过程)，影响因素较多，如：光、氧、金属离子等。
其他反应
1.异构化：光学异构化、几何异构化
⑴ 光学异构化
外消旋化作用：左旋肾上腺素----只有50%活性。
差向异构化：四环素-----差向四环素(活性降低)。
⑵ 几何异构化： 维生素A全反式-----2，6顺式异构化，活性降低。
2.聚合：(Polymeriztion)青霉素----青霉素高聚物---过敏反应。
3.脱羧：
【经典真题】
制剂中药物的化学降解途径不包括
A.水解
B.氧化
C.异构化
D.结晶
E.脱羧
答案：D [NextPage]
二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
(一)处方因素
1.pH值的影响(液体制剂)
(1)药物的水解受H+或OH-催化，故应通过试验确定最稳定pHm。
(2)pH对氧化反应的影响。如吗啡在pH=4稳定;Vc注射液在pH=6.0～6.2稳定。
2. 广义酸碱催化：缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。
3.溶剂的极性影响
根据公式lgk = lgk∞- k′Z AZ B /ε
当Z A Z B >0(荷电相同)时，ε↘，K↘;
当 Z A Z B<0(荷电相反)时，ε↘，k↗。
4.离子强度影响(催化反应中)
根据公式lgk = lgk0 + 1.02 Z AZ B
当 Z A、Z B>0(荷电相同)时，μ↗，k↗;
当Z A、Z B <0(荷电相反)时，μ↗，k↘;
当 Z A、Z B=0(中性药物)时，μ↗，k不变。
5.表面活性剂影响：胶束对药物的稳定作用，但吐温80可使维生素D的稳定系性下降。
6.处方中辅料的影响：如硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用
(二)环境因素
1.温度的影响
根据k = Ae-E/RT，T↗，k↗。
解决方法：注意控制生产、贮存环境的温度及有效期。
2.光线的影响
光可以引发链反应(氧化反应)。
解决方法：生产、包装、贮存避光。
3.空气中(氧)的影响
氧的存在加速氧化反应的进行。
解决方法：处方中加抗氧剂(注意溶液的pH与抗氧剂的选择及相互溶解性能)、金属络合剂，生产中通惰性气体(CO2、N2)
常用的水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常用于偏酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性，硫代硫酸钠适用于碱性;常用的油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚、生育酚等。
4.金属离子的影响
微量金属离子的存在对自氧化反应有显着的催化作用。
解决方法：原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等
5.湿度和水分的影响(对固体制剂)
加速水解反应、氧化反应等的进行。
控制环境湿度，选择适当包材。塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性。
6.包材影响药物制剂稳定性
不同材料防水透气等性能不同。塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性等，不同材料防水透气等性能不同。
【经典真题】
影响药物制剂稳定性的处方因素不包括
A.pH值
B.广义酸碱催化
C.光线
D.溶剂
E.离子强度
答案：C
影响固体药物氧化的因素有
A.温度
B.离子强度
C.溶剂
D.光线
E.pH值
答案：AD
(三)药物制剂稳定化的其他方法
1.改进剂型与生产工艺
(1)制成固体剂型
(2)制成微囊或包合物
(3)采用直接压片或包衣工艺
2.制成稳定的衍生物
3.加入干燥剂及改善包装
【经典真题】
提高药物制剂稳定性的方法有
A.制备稳定衍生物
B.制备难溶性盐类
C.制备固体剂型
D.制备微囊
E.制备包合物
答案：ABCDE [NextPage]
三、固体药物制剂的稳定性
(一) 固体药物制剂稳定性的一般特点
1.一般属于多相反应(气、液、固)在不同相间发生不同类型的反应。
2.降解速度慢，要求分析方法精确
3.降解反应一般始于固体表面，造成表里变化不均一
4.固体制剂的均匀性较液体差
5.药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象
固体制剂稳定性的一般性特点不包括
A.固体药物的降解速度一般较缓慢
B.固体制剂的均匀性较液体差
C.一般属于多相体系的反应，常发生几种类型的反应
D.固体制剂整体发生降解
E.药物的固体剂型在降解反应常出现平衡现象
D
(二)固体制剂稳定性的影响因素
1.固体制剂的晶型变化与稳定性的关系
(1)同一药物有不同的晶型，不同晶型其许多理化性质不同
(2)制剂的制备过程会带来晶型的改变
2.固体药物制剂的吸湿
(1)微量的水分均可加速药物的降解
(2)药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等
(3)应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH以下，包装应注意防湿
3.固体制剂间的相互作用
四、药物稳定性试验内容与方法
稳定性试验的基本要求是：
1.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行;
2.供试品应是一定规模生产的，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应与大生产一致;
3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致;
4.加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致;
5.研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
(一)影响因素试验(强光、高温、高湿)
为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。
高温试验 60℃放置10天，于第五、十天检测
高湿度试验 25℃分别于相对湿度(75±5)%及(90±5)%放置10天，于第五、十天检测
强光照射试验 于照度(4500±500)lx放置10天，于第五、十天检测
(二)加速试验(一般为40℃、RH为75%、放置6个月)
预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。
原料药和制剂需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装，在温度(40±2)℃，相对湿度(75±5)%的条件下放置6个月。每一个月取样一次，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于新药申报生产。
(三)长期试验(室温留样考查，三年)。
为制定药物有效期提供依据。
供试品3批，按市售包装，在温度(25±5)℃，相对湿度(60±10)%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，6个月数据可用于新药申报临床研究，12个月数据可用于新药申报生产
(四)经典恒温法(药物的降解速度与温度的关系)
方法依据：Arrhenius公式:
k=Ae-E/RTk：药物降解速率常数
lnk=-E/RT+lnA E ：降解反应活化能
由此可求药物于不同温度下的半衰期：t1/2=0.693/k ;有效期：t0.9=0.1054/k。
一般药物稳定性试验方法中影响因素的考查包括
A·60℃或40℃高温试验
B.25℃下相对湿度(75±5)%高湿试验
C·25℃下相对湿度(90±5)%高湿试验
D.(4500+500)1x的强光照射试验
E.以上均包括
答案E
【经典真题】
药物稳定性加速试验法是
A.温度加速试验法
B.湿度加速试验法
C.空气干热试验法
D.光加速试验法
E.隔绝空气试验法
答案：ABD
